Тетрациклины
Тетрацикли́ны
Широко применяемая группа антибактериальных антибиотиков, характеризующихся широким спектром антимикробного действия, полной перекрестной устойчивостью, близкими фармакологическими свойствами и побочными явлениями. Основой молекулы тетрациклинов является полифункциональное гидронафтаценовое соединение, состоящее из четырех циклических структур. Различия структуры основных природных тетрациклинов связаны с наличием хлора в 7-м положении (хлортетрациклин) или гидроксильной группы в 5-м положении (окситетрациклин). Т. — желтые кристаллические вещества, обладающие амфотерными свойствами, что определяет их способность образовывать соли, нерастворимые комплексы с катионами многовалентных металлов, борной кислотой. Они плохо растворимы в воде, хорошо — в кислотах и щелочах, хуже — в органических растворителях. В сухом виде Т. стабильны, их устойчивость в растворах зависит от значения рН, они наиболее устойчивы в кислой среде.
Т. разделяют на биосинтетические (тетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин) и полусинтетические (метациклин, доксициклин, миноциклин и ряд других, имеющих меньшее практическое значение). В настоящее время применяют в медицинской практике тетрациклин, хлортетрациклин используют лишь в ветеринарии, окситетрациклин служит исходным сырьем для синтеза метациклина и доксициклина.
Т. оказывают бактериостатическое действие, связанное с подавлением белкового синтеза в результате взаимодействия с 30s-субъединицами рибосом бактерий. Они специфически подавляют ферменты, участвующие в процессе связывания транспортной РНК с акцепторами рибосом. Являясь ингибиторами биосинтеза белка, Т. воздействуют на рибосомы клеток млекопитающих. Этот антианаболический эффект наблюдается главным образом при использовании Т. в высоких концентрациях.
Т. обладают широким спектром антимикробного действия, охватывающим большое число грамположительных и грамотрицательных микробов, спирохет, лептоспир, риккетсий, хламидий; в высоких концентрациях подавляют рост некоторых простейших. Они мало активны или совсем не активны в отношении протеев, синегнойных палочек, большинства грибков и вирусов, слабо действуют на кислотоустойчивые бактерии. По активности на грамположительные микроорганизмы уступают пенициллину и примерно соответствуют левомицетину. К Т. чувствительны большинство стафилококков, стрептококков, в т. ч. анаэробов, высокоэффективны в отношении возбудителей сибирской язвы, спорообразующих анаэробов, возбудителей анаэробной инфекции, листерий, возбудителя актиномикоза. Минимальная подавляющая концентрация Т. (МПК) для большинства чувствительных микроорганизмов составляет 1 мкг/мл и менее. Большинство энтеробактерий чувствительны к Т., МПК для кишечных палочек, сальмонелл, шигелл и других энтеробактерий колеблется в пределах 1—25 мкг/мл. Несмотря на активность in vitro в отношении сальмонелл, Т. малоэффективны в лечении сальмонеллезов в клинике. В концентрации 0,5—5 мгк/мл они подавляют рост большинства нейссерий, возбудителей менингитов, гонореи, туляремии. Лишь около 40% неспорообразующих анаэробов — бактероидов чувствительны к Т. Высокочувствительны к Т. риккетсии, а также возбудители трахомы, пситтакоза, венерической лимфогранулемы.
Антимикробные спектры различных препаратов группы Т. близки, отличаясь лишь в отношении некоторых возбудителей, что не имеет существенного клинического значения. На результаты определения чувствительности микроорганизмов к Т. влияет состав и рН питательной среды, наличие солей, витаминов; в присутствии ионов одновалентных металлов активность Т. повышается, двухвалентных — снижается. Т. связывается белками сыворотки крови на 20% и более. Они действуют на вне- и внутриклеточно-расположенных микроорганизмов.
Устойчивость микроорганизмов к Т. развивается медленно, по пенициллиновому типу. Основной причиной возрастания резистентности микробов к Т. в клинике является селекция естественно существующих устойчивых вариантов, отбору которых способствует гетерогенность микробной популяции. Чаще всего устойчивые формы обнаруживаются среди стафилококков — 70% штаммов и более. Часто встречаются устойчивые к Т. энтеробактерий. Устойчивые к Т. штаммы часто выделяют у госпитализированных больных. В большинстве случаев устойчивость к Т. кодируется плазмидами, что определяет одновременную устойчивость и к антибиотикам других групп. Одним из путей предотвращения распространения устойчивых штаммов является сочетание Т. с антибиотиками другого механизма действия, например с макролидами, в некоторых случаях с аминогликозидами.
Чаще Т. назначают внутрь, однако имеются формы для парентерального и внутриполостного введения. При введении Т. внутрь максимальные концентрации (1,5—3,5 мкг/мл) создаются в крови через 2—3 ч после однократного приема 0,5—1 г антибиотика и удерживаются на этом уровне 6—8 ч. Т. плохо проникают в цереброспинальную жидкость, обнаруживаются в плевральной и асцитической жидкости, проникают через плаценту в кровь плода, достигают высокого уровня в молоке кормящей матери. В значительной концентрации Т. обнаруживаются в печени, почках, селезенке, легких. Они в основном выводятся почками (путем клубочковой фильтрации) и с калом (20—50%), с мочой — 10—25% от введенной внутрь дозы, до 70% — при внутривенном введении. При нарушении выделительной функции почек экскреция Т. уменьшается, а их концентрация в крови увеличивается. Вследствие этого при почечной недостаточности Т. применяют ограниченно.
Т. применяют при лечении инфекционных заболеваний, вызываемых чувствительными к ним микроорганизмами (ангины, бронхиты, гнойный плеврит, пневмонии различной этиологии, подострые септические эндокардиты, холециститы, бактериальная и амебная дизентерия, коклюш, гонорея, сыпной и возвратный тиф, трахома, пситтакоз, инфекции мочевыводящих путей).
В связи с широким распространением устойчивых к Т. штаммов, бактериостатическим механизмом действия, относительно высокой частотой возникновения побочных реакций, а также в результате внедрения в медицинскую практику новых эффективных и малотоксичных антибиотиков значение Т. и объем их применения значительно уменьшаются. В сочетании с другими антибиотиками Т. рекомендуют при лечении эндотоксического шока и бактериемии, вызываемых грамотрицательными микроорганизмами. Т. применяют при лечении острого и хронического бруцеллеза (обычно в сочетании со стрептомицином), туляремии, сибирской язвы, при лечении и профилактике холеры. Они активны в отношении микоплазм и эффективны при лечении пневмонии и других заболеваний данной этиологии.
Т. относительно малотоксичные антибиотики, однако длительное лечение иногда сопровождается побочными явлениями различной локализации и степени выраженности. Побочное действие наблюдается часто (до 30% случаев применения Т.). Основные проявления побочного действия: токсическое влияние на организм в целом или отдельные органы; аллергическое действие; побочные реакции, связанные с действием на нормальную микрофлору (стафилококковые энтероколиты, кандидозы, гиповитаминозы).
Токсическое действие чаще всего связано с применением высоких доз Т. или их непереносимостью. Иногда наблюдаются обратимые гепатотоксические явления (увеличение печени, гапербилирубинемия, желтушность). При нарушении выделительной функции почек, нефропатиях беременных может возникать жировая дистрофия печени. Для предупреждения этих явлений необходим контроль за концентрацией в крови и корректировка доз Т.: нельзя превышать суточную дозу Т. при внутривенном введении 1 г, а при нарушении функции почек 25—50% этой дозы. При пероральном применении Т. в очень высоких дозах могут наблюдаться нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (снижение аппетита, тошнота, рвота, вздутие живота, понос). Диспептические расстройства могут являться следствием прямого раздражающего действия Т. на стенку кишечника или дисбактериоза. Раздражающее действие Т. на слизистые оболочки — чаще язвенный или везикулярный стоматит. На 4—7-й день лечения Т. могут возникнуть аноректальный или гениторектальный синдром с явлениями колита, проктита, вульвовагинита, баланита.
Аллергические реакции при применении Т. возникают редко, чаще всего у лиц с повышенной кожной чувствительностью и проявляются в виде анафилактического шока, дерматитов, экзем, гиперергического воспаления слизистых оболочек и фотодерматозов.
Суперинфекции под воздействием Т. возникают вследствие качественного изменения состава нормальной микрофлоры и замещения устойчивыми микроорганизмами, которые могут вызвать тяжелые длительно протекающие инфекции. Среди вторичных инфекций, возникающих особенно часто у ослабленных больных, наблюдаются кандидозы, чаще слизистых оболочек и кожи. Тяжелым и опасным осложнением является стафилококковый энтероколит, который встречается относительно редко. Вторичные инфекции, осложняющие лечение Т., могут вызываться и грамотрицательными микроорганизмами. Встречаются осложнения, связанные с отложением Т. в тканях зубов, ногтей и костей. Возможно отложение Т. в костях скелета плода при приеме этих антибиотиков в период беременности. Применение у детей дошкольного возраста приводит нередко к отложению препаратов в зубной ткани и дентине, что способствует гипоминерализации зубов, их потемнению, гипоплазии эмали, увеличению частоты кариеса. Исходя из этих особенностей, применение Т. запрещено у детей до 8 лет, резко ограничено их назначение беременным, особенно в последние месяцы беременности. Редко наблюдаются гематотоксические побочные явления, которые характеризуются повышенной кровоточивостью и кровоизлияниями в различных органах.
Тяжелые побочные реакции могут развиваться под воздействием продуктов распада Т., что определяет необходимость строго избегать назначения препаратов с истекшим сроком годности. Побочные реакции могут быть сведены к минимуму при рациональном применении Т. и непревышении их суточных доз: 2 г для взрослых и 25 мг/кг для детей старше 8 лет. Одновременно с Т. рекомендуется назначать витамины группы В, а при опасности возникновения кандидозов — нистатин.
Метациклин (синоним рондомицин) — полусинтетическое производное окситетрациклина. По антимикробному спектру сходен с природными Т. Метациклин отличается по фармакокинетическим показаниям. При заболеваниях средней тяжести суточная доза для взрослых составляет 0,6 г; при тяжелом течении она может быть удвоена; препарат принимают 2—3 раза в день.
Доксициклин (синоним вибрамицин) — полусинтетическое производное окситетрациклина. Спектр антимикробного действия доксициклина в основном соответствует другим тетрациклинам. Основное преимущество — пролонгированное действие, превосходящее метациклин. При наличии доксициклина нет оснований в назначении метациклина. Доксициклин всасывается значительно полнее при приеме внутрь, чем другие Т., что обусловливает его высокие концентрации в организме и длительность бактериостатического эффекта. Суточная доза доксициклина для взрослых 100 мг (при тяжелом течении она может быть удвоена). Детям старше 8 лет назначают 2 мг/кг в сутки. Побочные явления, связанные с воздействием на желудочно-кишечный тракт и костную ткань, менее выражены, чем у других Т.
Миноциклин — полусинтетическое производное окситетрациклина. По степени антимикробного эффекта превосходит другие Т., перекрестная устойчивость с другими Т. не наблюдается. По фармакокинетическим показаниям миноциклин также превосходит другие Т. Миноциклин принимают внутрь по 100 мг каждые 12 ч. Побочные явления соответствуют другим препаратам этой группы. Миноциклину свойственно побочное действие, не характерное для других Т., — вестибулярные расстройства, которые наблюдаются с высокой частотой (80—90% больных). В нашей стране миноциклин не выпускается.
Тетрациклин выпускается в таблетках, покрытых оболочкой по 0,05 г, 0,1 г и 0,25 г и в виде мази для местного применения, глазной мази. Выпускается дитетрациклиновая глазная мазь. Метациклин выпускается в капсулах, содержащих 0,15 и 0,3 г метациклина гидрохлорида. Доксициклин — в капсулах по 0,05 и 0,1 г, а также в виде стерильного препарата для парентерального введения.