порфирия

Порфирия — наследственные или приобретённые (как результат воздействия химических агентов) дефекты генов ферментов, участвующих в биосинтезе тема. Порфирии классифицируют в зависимости от первичной локализации нарушения синтеза порфиринов:

— Эритропоэтическая порфирия обусловлена нарушением синтеза порфиринов эритробластами костного мозга и проявляется главным образом кожной фотосенсибилизацией (вследствие активации УФО повышенного отложения порфиринов в коже).

— Печёночная порфирия обусловлена нарушением синтеза порфиринов в печени и проявляется главным образом острыми неврологическими нарушениями (приступы артериальной гипертёнзии, колики в животе, психозы и невропатии) без кожной фотосенсибилизации. Во время приступа в плазме и моче повышается концентрация предшественников порфи-рина - б-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена.

— Смешанные варианты. Факторы риска

— Приём глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов и некоторых других ЛС (например, барбитуратов и сульфаниламидов)

— Злоупотребление алкоголем

— Голодание

— Инфекции

— Генетическая предрасположенность (см. ниже). Биосинтез тема. Различают 7 ферментов, участвующих в биосинтезе тема (первый и последние 3 расположены в митохондриях, остальные — в цитозоле).

— 8-Аминолевулинат синтетаза (КФ 2.3.1.37) катализирует конденсацию глицина (активируемого пиридоксаль фосфатом и сукци-нил-КоА) с образованием 6-аминолевулината.

— 8-Аминолевулинат дегидратаза (КФ 4.2.1.24) катализирует конденсацию 2 молекул 8-аминолевулината с образованием порфобилиногена. 4 молекулы порфобилиногена образуют уропорфироген III в двух последовательных реакциях, катализируемых тетрапирроль-ной гидроксиметилбилан синтетазой (также известной как порфо-билиноген дезаминаза или уропорфироген I синтетаза) и уропорфироген III синтетазой. Гидроксиметилбилан синтетаза катализирует замыкание 4 молекул порфобилиногена по типу голова в хвост путём последовательного дезаминирования с образованием тетра-пиррольного гидроксиметилбилана. Уропорфироген III синтетаза катализирует перестройку и быструю циклизацию гидроксиметилбилана с образованием уропорфирогена III.

— Пятый фермент, уропорфироген декарбоксилаза (КФ 4.1.1.37, уропорфироген III декарбоксилаза), катализирует последовательное удаление 4 карбоксильных групп с ацетилированной стороны цепей уропорфирогена III с образованием копропорфириногена III. Это соединение в дальнейшем поступает в митохондрии, где ко-пропорфириноген оксидаза (шестой фермент) катализирует декар-боксилирование 2 из 4 пропионильных групп с образованием 2 винильных групп протопорфириногена IX.

— Далее протопорфириноген оксидаза (КФ 1.3.3.4) окисляет прото-порфириноген IX до протопорфирина IX путём отщепления 6 атомов водорода. Продукт реакции — порфирин (окисленная форма), в отличие от тетрапиррольных предшественников (порфириноге-нов) — восстановленных форм.

— В итоге двухвалентный ион железа инкорпорируется в протопор-фирин IX с образованием тема (реакцию- катализирует восьмой фермент, феррохелатаза [КФ 4.99.1.1], также известный как гем синтетаза). Генетические типы

— Эритропоэтические порфирии

— Порфирия врождённая эритропоэтическая (*263700, 10q25.2-q26.3, дефект гена UROS, р) — увеличение образования порфирина эритроидными клетками в костном мозге вследствие недостаточности уропорфироген III косинтетазы. Клинически: фотосенсибилизация, гипертрихоз, геморрагический диатез (за счёт тромбоцитопении), неонатальная желтуха, гепатоспленомегалия, покраснение зубов, задержка физического и психического развития. Лабораторно: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гематурия, обнаружение в плазме, эритроцитах, моче и кале уропорфи-рина I и копропорфирина I; снижение активности уропорфироген III косинтетазы (с увеличением образования протопорфирина III). Лечение: гемотрансфузии, спленэктомия, В-каротин, антибактериальная терапия сопутствующих инфекционных осложнений. Синонимы: болезнь Гюнтера, врождённая порфирия (устаревш.), уропорфирия эритропоэтическая.

— Эритропоэтическая протопорфирия (*177000, 18q21.3, дефекты генов FECH, FCE, R или р) вследствие частичной недостаточности феррохелатазы. Наиболее частая эритропоэтическая порфирия и вторая по частоте порфирия (после поздней кожной порфирии) Клинически: фоточувствительный дерматит, холестаз с желтухой, гемолитическая анемия, полиневропатии (возможны парезы), начало заболевания — обычно до 10-летнего возраста. Лабораторно: повышение содержания протопор-фиринов в жёлчи, фекалиях (но не в моче), снижение активности феррохелатазы. Лечение: В-каротин, спленэктомия (при значительной спленомегалии), гемотрансфузии.

— Наследственная сидеробластная анемия (см. Анемии сидеробла-стные).

— Печёночные порфирии.

— Порфирия вследствие недостаточности 6-аминолевулинат дегид-ратазы (*125270, 9q34, дефект rmaALAD, р) с повышением уровня б-аминолевулиновой кислоты.

— Порфирия острая перемежающаяся вследствие недостаточности гидроксиметилбилан синтетазы, порфобилиноген дезаминазы и уропорфироген синтетазы (*176000, Ilq23.3, дефекты генов HMBS, PBGD, UPS, R). В моче также повышено содержание 8-аминоле-вулиновой кислоты, что, вероятно, свидетельствует о сопутствующей недостаточности 5-аминолевулинат дегидратазы. Преобладающий пол — женский. Лечение симптоматическое. При приступе:

— Глюкоза в/в 400 г/сут

— Гематин в/в медленно в дозе 1-4 мг/кг/сут в течение 3-14 сут. Синонимы: острая интермит-тирующая порфирия, острая порфирия. Примечание. Ван /огстра-дал от приступов острой перемежающейся порфирии, провоцируемых голоданием и злоупотреблением абсента.

— Наследственная копропорфирия (*121300,3ql2, дефект гена СРО, ЗД вследствие недостаточности копропорфириноген оксидазы. Клинически: боли в животе, запор, гепатоспленомегалия, желтуха, кожная фотосенсибилизация, неврологическая симптоматика, гемолитическая анемия. Лабораторно: избыточное содержание копропорфирина III в моче и кале, повышена активность синтетазы 5-аминолевулиновой кислоты (КФ 2.3.1.37); во время приступа в моче возрастает содержание порфобилиногена и 5-аминолевулиновой кислоты.

— Порфирия кожная поздняя (*176100, 1р34, дефект гена UROD, R) - наиболее частая форма порфирии, обусловленная недостаточностью уропорфироген декарбоксилазы либо в печени (тип I, спорадический, гепатокожная порфирия, 176090, R), либо в других тканях (тип II, семейная, в т.н. гепатоэритропоэтическая порфирия), проявляющаяся у взрослых фоточувствительным дерматитом в сочетании с повышенной экскрецией уропорфирина с мочой. У больных повышен риск развития рака печени. Лечение — повторные флеботомии. Синонимы: симптоматическая порфирия, гемато-порфирия хроническая (устар.), порфиринопатия, эпидермолиз буллёзный порфирический.

— Порфирия смешанная (#176200, Iq21-q23, мутация гена протопорфириноген оксидазы РРОХ [600923], R) характеризуется фотосенсибилизацией кожи, гиперпигментацией, гипертрихозом, болями в животе, запорами, тахикардией, артериальной гипертёнзией, разнообразной неврологической симптоматикой и увеличением экскреции прото- и копропорфирина с калом. Лечение — как при острой перемежающейся порфирии.

— Порфирия, тип Чёстер(*7ШО, Ilq23.1, дефект генаPORC, 9

— ,-разновидность порфирии, клинически характеризующаяся острой неврологической симптоматикой без кожной фотосенсибилизации. Лабораторно: недостаточность эритроцитарной порфобилиноген дезаминазы (как при острой перемежающейся порфирии) и протопорфириноген оксидазы (как при смешанной порфирии). Примечание. Честер, семейство в Англии, в котором впервые выявлен данный тип порфирии. Синоним. Болезнь порфириновая МКБ. Е80 Нарушения обмена порфирина и билирубина МШ

— 121300 Наследственная копропорфирия

— 176000 Порфирия острая перемежающаяся

— 176010 Порфирия, тип Честер

— 176100 Порфирия кожная поздняя

— 176200 Порфирия смешанная

— 177000 Эритропоэтическая протопорфирия

— 263700 Порфирия врождённая эритропоэтическая Литература. Deybach JC et al: Mutations in the protoporphyrinogen oxidase gene in patients with variegate porphyria. Hum. Molec. Genet. 5: 407-410, 1996; Puy H et al: Molecular epidemiology and diagnosis of PBQ desaminase gene defects in acute intermittent porphyria. Am. J. Hum. Genet. 60: 1373-1383, 1997; Santos M et al.: Mutations of the hereditary hemochromatosis candidate gene HLA-H in porphyria cutanea tarda. New Eng. J. Med. 336: 1327-1328, 1997; Xu W et al.: Molecular basis of inborn erythropoietic porphyria: mutations in the human uroporphyrinogen III synthase gene. Hum. Mutat. 7: 187-192, 1996