Половые гормоны
Половы́е гормоны
Гормоны стероидной природы, определяющие у человека и животных половую дифференцировку в эмбриональном периоде, характер вторичных половых признаков, функциональную активность репродуктивной системы и формирование специфических поведенческих реакций. П. г. влияют на многие процессы промежуточного обмена, Водно-солевой обмен, а также на состояние адаптационных систем организма. К половым гормонам относятся андрогены, эстрогены и прогестины.
Андрогены (греч. anēr, andros мужчина + gennaō создавать, производить) — мужские половые гормоны, производные андростана, синтезирующиеся в основном в яичках; некоторое количество андрогенов образуется в коре надпочечников и яичниках. Наиболее активный андроген тестостерон по своей химической структуре является стероидом. Биосинтез андрогенов представляет собой ряд последовательных ферментативных превращений Холестерина. Основным физиологическим регулятором секреции андрогенов служит лютеинизирующий гормон (см. Гипофизарные гормоны), взаимодействующий со специфическими циторецепторами. Андрогены, имеющие кетогруппу (СО-группу) при С17, объединяют в группу 17-кетостероидов. В печени андрогены конъюгируются с серной или глюкуроновой кислотами, образуя конъюгаты (парные соединения), которые выводятся с мочой. В крови они содержатся в виде комплексов с липопротеинами, частично в виде свободных глюкуронидов или сульфатов.
Тестостерон образуется в яичках, яичниках и надпочечниках. В яичках он продуцируется главным образом клетками Лейдига, в яичниках — тека-клетками овариальных фолликулов, а также в межуточной ткани коркового вещества. В организме взрослого мужчины образуется 4—7 мг тестостерона в сутки, причем около 0,5 мг — в надпочечниках. Яичники и надпочечники взрослой женщины продуцируют примерно 0,5 мг тестостерона в сутки.
Основная масса тестостерона, циркулирующего в крови, находится в виде комплекса со специфическим транспортным белком — тестостеронэстрадиолсвязывающим глобулином (ТЭСГ). Связанный с ТЭСГ тестостерон не подвержен метаболическим превращениям. Связывание тестостерона с ТЭСГ служит одним из факторов, определяющих скорость его метаболического клиренса. Метаболические превращения тестостерона осуществляются в печени, почках, кишечнике, легких, коже и других органах. Особое место в его метаболизме принадлежит превращениям в тканях-мишенях.
Общая направленность обмена тестостерона в периферических тканях сводится к ферментативному восстановлению Δ4-двойной связи и 3-кетогруппы кольца А, а также к окислению 17 β-гидроксильной группы. Основными метаболитами, возникающими в результате этих превращений, являются андростерон и этиохоланолон; кроме того, образуются эпиандростерон и 5β-андростан-3βол-17-он. Андрогенная активность этих метаболитов значительно ниже, чем тестостерона. Метаболиты тестостерона экскретируются в основном с мочой в форме конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами.
Для метаболического превращения тестостерона в тканях-мишенях характерна 5α-редуктазная реакция, в результате которой образуется 5α-дигидротестостерон. Этот процесс является необходимым этапом биологического действия тестостерона, т.к. именно 5α-дигидроформа связывается с рецепторами тканей-мишеней, 5α-Дигидротестостерон обладает большей андрогенной активностью, чем тестостерон, в связи с чем некоторые исследователи рассматривают тестостерон как прогормон.
Одним из путей метаболизма тестостерона является его ферментативная ароматизация в периферических тканях. Внегонадное образование эстрогенов при ароматизации тестостерона в периферических тканях увеличивает продукцию эстрогенов у мужчин в норме, у женщин после менопаузы, а также при некоторых патологических состояниях.
Биологическое действие тестостерона наиболее специфично в тканях-мишенях, где происходит его избирательное накопление. Рецепторы к тестостерону обнаружены в клетках семенных канальцев, в придатке яичка, предстательной железе, семенных пузырьках, гипоталамусе, матке, фолликулах яичников на определенных стадиях их развития.
Андрогенная активность тестостерона проявляется во внутриутробном периоде, когда он, декретируемый яичками плода, обеспечивает половую дифференцировку Гипоталамуса, а также формирование внутренних и наружных половых органов по мужскому типу. В период полового созревания под влиянием тестостерона происходит формирование половых органов и развитие вторичных половых признаков.
В репродуктивном периоде тестостерон стимулирует определенные этапы сперматогенеза, а также поддерживает половую активность.
В женском организме тестостерон оказывает специфическое действие на процессы биосинтеза в клетках матки, а также влияет на развитие фолликулов яичников.
Тестостерон обладает выраженным анаболическим действием, связанным со стимуляцией синтеза белка, которое проявляется при формировании фенотипа. Снижение его секреции в мужском организме при гипогонадизме оказывает влияние на формирование наружных половых органов, развитие вторичных половых признаков и сперматогенез. Клиническая симптоматика Гипогонадизма во многом определяется степенью недостаточности выработки тестостерона и тем этапом онтогенеза, на котором это нарушение возникло.
У женщин повышенная секреция тестостерона надпочечниками (адреногенитальный синдром, вирилизирующие опухоли надпочечников) или яичниками (вирилизирующие опухоли яичников, склерокистозные яичники) приводит к нарушению генеративной функции яичников, а также к вирилизации.
Для определения тестостерона в крови предложены флюориметрические методы исследования. С целью предварительного выделения тестостерона применяют различные виды хроматографии, в т.ч. газожидкостную, метод двойной изотопной метки. Наибольшее распространение в лабораторной практике получил радиоиммунологический метод определения тестостерона в крови, а также метод конкурентного белкового связывания. Содержание тестостерона в крови у здоровых мужчин репродуктивного возраста находится в пределах 10—40 нмоль/л, у женщин — в пределах 0,7— 3 нмоль/л.
Для выявления функциональных резервов гормональной активности яичек используют тест с введением хорионического гонадотропина. Дифференциацию вклада надпочечников и гонад в общую продукцию тестостерона, циркулирующего в крови, производят с помощью функциональной пробы с дексаметазоном и хорионическим гонадотропином.
Определение тестостерона в моче имеет ограниченное диагностическое значение, т.к. выделение с мочой неметаболизированного тестостерона составляет 1% от его общей продукции.
В клинике применяют синтетические эфиры тестостерона, оказывающие пролонгированное действие, — тестостерона пропионат, тестостерона энантат, метилтестостерон. Мужчинам препараты тестостерона назначают при тестикулярной недостаточности, заболеваниях, связанных с нарушением половой дифференцировки, нарушениях половой функции. Кроме того, препараты тестостерона используют для лечения климактерических расстройств, а также возрастной гипертрофии предстательной железы. При раке предстательной железы они противопоказаны.
Тестостерона пропионат (Testosteroni propionas) обладает биологическим действием тестостерона, но медленнее всасывается и более стоек, чем тестостерон. Вводят внутримышечно в виде масляного раствора. Высшая разовая доза 50 мг, суточная — 100 мг.
Тестостерона энантат (Testosteroni oenanthas) входит в состав комбинированного препарата тестэната (Testoenatum), который содержит около 20% тестостерона пропионата и 80% тестостерона энантата. Тестостерона энантат обеспечивает пролонгированное действие.
Метилтестостерон (Methyltestosteronum) по активности в 3—4 раза слабее тестостерона пропионата, вводимого внутримышечно. Применяют его сублингвально.
Эстрогены (греч. oistros неистовое желание, страсть + gennao создавать, производить) являются производными эстрана, С18-стероидами с ароматическим циклом, фенольной гидроксильной группой при С3 и кетогруппой или гидроксилом при С17. Наряду с С18-стероидами эстрогенной активностью обладают некоторые нестероидные соединения. Так, используемые в качестве лекарственных средств синтетические нестероидные эстрогены относятся к стильбеновой группе веществ (мезэстрол, синэстрол) или являются производными трифенилаланина. Особенности структуры и пространственная конфигурация молекул этих нестероидных соединений обеспечивают их высокое сродство к специфичным клеточным эстрогенным рецепторам и определяют их гормональную активность.
Развитие представлений об особенностях секреции эстрогенов в значительной мере зависело от точности и чувствительности методов определения активности и концентрации эстрогенов в биологическом материале. В 1923 г. был предложен биологический тест для измерения эстрогенной активности, основанный на том, что эстроген, введенный кастрированным крысам или мышам, вызывает характерные для эструса (течки) изменения слизистой оболочки влагалища, которые можно легко контролировать при микроскопическом исследовании влагалищных мазков. Более точно количество эстрогенов устанавливают с помощью химических методов. Широкое распространение получил колориметрический метод раздельного определения эстрогенов в моче у человека. С его помощью были изучены закономерности экскреции эстрогенов в норме и при патологии. Внедрение в практику высокочувствительного радиоиммунологического метода позволило получить информацию о динамике содержания эстрогенов в крови и привело к формированию представлений о закономерностях функционирования гипофизарно-овариальной системы.
Биосинтез эстрогенов как биохимический процесс представляет собой ароматизацию С19-стероидов, катализируемую комплексом ферментов, локализованных в микросомах.
У женщин детородного возраста основная масса эстрогенов синтезируется в яичнике, содержащем зреющий фолликул или желтое тело (см. Менструальный цикл). Синтез эстрогенов в фолликуле определяется взаимодействием двух стероидпродуцирующих структур зернистого слоя и текаклеток. При этом в последних под регулирующим влиянием лютеинизирующего гормона осуществляется синтез С19-стероидов — андрогенов, которые перемещаются в клетки зернистого слоя, где происходит процесс их ферментативной ароматизации и превращения в эстрогены под контролем фолликулостимулирующего гормона. Синтез эстрогенов в зреющем фолликуле является одним из основных факторов, определяющих функцию гипофизарно-овариальной системы, т.к. повышение концентрации эстрогенов в крови в фазе роста фолликула вызывает преовуляторный выброс лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, которые необходимы для завершения процесса созревания вторичного фолликула и овуляции.
Образование эстрогенов в яичнике на протяжении менструального цикла отражает динамика их концентрации в крови, а также их экскреции с мочой. В первые 7—10 дней менструального цикла экскреция эстрогенов с мочой низка и составляет менее 5 мкг в сутки, с 11-го дня цикла она возрастает, а после овуляции снижается и вновь повышается в фазе желтого тела. В крови в ранней стадии фазы пролиферации менструального цикла концентрация эстрогенов находится на постоянном уровне (около 80—800 пмоль/л). По мере созревания фолликула образование эстрогенов прогрессивно увеличивается, и концентрация их в крови достигает наивысшего значения (около 600—3000 пмоль/л) в период, предшествующий пику образования лютеинизирующего гормона и овуляции (так называемый предовуляторный пик эстрогенов), а затем резко снижается. Второй подъем образования эстрогенов определяется началом функционирования желтого тела и характерен для фазы желтого тела (лютеиновой фазы) менструального цикла. Регрессия желтого тела сопровождается снижением синтеза эстрогенов яичников; максимальное снижение синтеза эстрогенов отмечается за 2—3 дня до менструации. При беременности образование эстрогенов значительно возрастает за счет функционирования системы плод — плацента. У мужчин примерно 1/3 общего количества эстрогенов образуется в яичках.
Биосинтез эстрогенов путем ароматизации С19-стероидов происходит не только в стероидпродуцирующих железах внутренней секреции, но и во многих тканях организма (жировой ткани, мышцах, печени, почках и др.). Внегонадное образование эстрогенов является основным у мужчин, у женщин, находящихся в постменопаузе (см. Климактерический период), и у женщин, подвергшихся кастрации.
В крови эстрогены находятся в основном в виде комплексов с транспортными белками, связывающими стероидные П. г. Образование таких комплексов служит одним из факторов регуляции биологической активности и интенсивности обмена эстрогенов.
Основным направлением метаболизма эстрогенов является гидроксилирование стероидного ядра их молекулы в различных положениях. На направленность метаболизма эстрогенов влияет ряд факторов. Так, интенсивность С16-гидроксилирования возрастает при увеличении массы тела, дисфункции печени, снижении концентрации тиреоидных гормонов (Тиреоидные гормоны) в крови. Метаболизм эстрогенов происходит в органах-мишенях, почках, коже, эритроцитах и др., однако центральная роль в этом процессе принадлежит печени. Эстрогены, циркулируя в печени, метаболизируются в ней и с желчью попадают в желудочно-кишечный тракт. При этом часть эстрогенов всасывается обратно в кровь, подвергаясь реактивации. В печени образуются водорастворимые конъюгаты эстрогенов и их метаболиты с глюкуроновой и серной кислотами. Кишечно-печеночный цикл и процессы активации — инактивации эстрогенов являются механизмами, регулирующими их обмен и выведение из организма. Нарушение этих механизмов объясняет появление гиперэстрогении у мужчин, больных циррозом печени. Эстрогены и их метаболиты экскретируются с мочой и калом,
Физиологический эффект эстрогенов определяется их взаимодействием с рецепторами клеток-мишеней. Рецепторы эстрогенкомпетентных клеток обладают неодинаковым сродством к различным природным и синтетическим эстрогенам. Так, связывание эстрадиола выше, чем синэстрола (гексэстрадиола), эстрона, эстриола (в порядке убывания), что соответствует биологической активности перечисленных эстрогенов в отношении клеток-мишеней. Однако физиологический эффект эстрогенов и их препаратов, введенных в организм, зависит также и от путей превращения этих соединений. Рецепция эстрогенов находится под сложным регулирующим влиянием половых и гонадотропных гормонов, что определяет изменение чувствительности эстрогенкомпетентных клеток и структур при различных физиологический состояниях.
Основное биологическое действие эстрогенов заключается в их влиянии на формирование и функционирование женских половых органов. Эстрогены вызывают увеличение матки за счет роста стромы миометрия и эндометрия, под влиянием эстрогенов осуществляется васкуляризация эндометрия и рост его желез. На протяжении менструального цикла под влиянием меняющегося уровня секреции эстрогенов происходят морфологические изменения слизистой оболочки матки и эпителия влагалища. Под контролем эстрогенов находятся некоторые ключевые этапы яичникового цикла: они дифференцированно влияют на чувствительность клеток зернистого слоя и текаклеток к лютеинизирующему и фолликулостимулирующему гормонам. Эстрогены участвуют в формировании вторичных половых признаков, оказывают модулирующее влияние на различные структуры гипоталамуса, что, в частности, находит выражение в формировании специфического полового поведения. Важную роль играют эстрогены в регуляции функции молочных желез (см. Молочная железа). Они влияют также на жировой обмен, обмен веществ в костной ткани и коже, систему мононуклеарных фагоцитов.
Основным и наиболее активным природным эстрогеном является эстрадиол (эстра-1,3,5(10)-триен, 3,17β-диол, или 17β-эстрадиол), синтезирующийся в яичниках и яичках. Его непосредственный биосинтетический предшественник — тестостерон.
Самая высокая концентрация эстрадиола отмечается в моче беременных женщин, в фолликулах (граафовых пузырьках) и в плаценте. У небеременных женщин детородного возраста вырабатывается примерно 300—700 мкг эстрадиола в сутки. Содержание эстрадиола в крови женщин с нормальной овариальной функцией на протяжении менструального цикла изменяется следующим образом: в ранней фазе созревания фолликула его концентрация не превышает 600 пмоль/л, в период овуляторного пика она возрастает до 1400 пмоль/л, в фазе желтого тела достигает около 700 пмоль/л и постепенно снижается. Величина этого «плато» имеет значительные индивидуальные различия. Неметаболизированный эстрадиол экскретируется с мочой в форме конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Экскреция эстрадиола у женщин в период овуляторного пика составляет 5,07±0,76 мкг в сутки, в фазе желтого тела — 4,11±0,59 мкг в сутки; у мужчин от 18 до 60 лет экскретируется 1,56±0,25 мкг эстрадиола в сутки.
К эстрогенам относится также эстриол (1,3,5(10)-триен-3,16α, 17β-триол), обладающий очень малой биологической активностью. В условиях целостного организма направленность действия и конечный физиологический эффект эстриола определяются его соотношением с другими гормонами.
В организме человека и животных эстриол образуется из эстрона и эстрадиола в результате их 16α-гидроксилирования; 60—80% всех экскретируемых эстрогенов приходится на эстриол. Экскреция эстриола с мочой у небеременных женщин в период овуляции составляет в сутки 18,2±2,2 мкг, в фазе желтого тела — 17,0±0,7 мкг; у мужчин в сутки экскретируется в среднем 4,8±0,6 мкг эстриола. При некоторых патологических состояниях (циррозах печени, нарушениях функции щитовидной железы, ожирении и др.) наблюдаются изменения его концентрации в моче по сравнению с нормой, что является следствием нарушения метаболизма эстрадиола и эстрона.
При беременности продукция эстриола значительно увеличивается (приблизительно в 1000 раз, в то время как продукция эстрона и эстрадиола возрастает лишь в 100 раз). Эстриол во время беременности синтезируется в плаценте, составляя основную часть секретируемых ею эстрогенов. В плаценте он синтезируется из 1 багидроксидегидроэпиандростеронсульфата, поступающего от плода. В биосинтезе этого предшественника эстриола участвуют надпочечники плода, секретирующие дегидроэпианд-ростеронсульфат, а также его печень, в которой осуществляется его 16α-гидроксилирование.
Динамика увеличения экскреции эстриола на протяжении беременности служит достоверным показателем жизнеспособности плода и нормального функционирования плаценты. К концу нормально протекающей беременности экскреция эстриола достигает 20—30 мг в сутки.
Одним из природных эстрогенов является эстрон — 3-гидроксиэстра-1,3.5(10)-триент-17β-он. Его биологическая активность ниже, чем у эстрадиола. Физиологическое действие эстрона, введенного в организм человека или животного, в значительной степени определяется его превращением в эстрадиол, от которого он отличается присутствием в молекуле кетогруппы в 17-м положении. Эстрон содержится в моче беременных женщин и животных, яичниках и плаценте: он обнаружен также в косточках граната (17 мг/кг) и в пальмовом масле.
Эстрон является конечным продуктом стероидогенеза в яичниках и яичках. Большая часть эстрона, циркулирующего в крови, образуется из эстрадиола. Синтез эстрона происходит как в клетках зернистого слоя созревающего фолликула, так и в периферических тканях яичника. При беременности синтез эстрона резко и неуклонно возрастает за счет образования этого гормона в плаценте из дегидро-эпиандростерона, поступающего из надпочечников плода.
В крови эстрон циркулирует в виде конъюгата с серной кислотой (эстронсульфата), который метаболизируется медленнее, чем собственно эстрон. Динамика изменений концентрации эстрона в крови у женщин на протяжении менструального цикла напоминает динамику концентраций эстрадиола, однако она менее выражена. В период овуляторного пика концентрация эстрона достигает 400—1000 пмоль/л. У мужчин концентрация эстрона в крови в норме равна 220±70 пмоль/л. Суточная экскреция эстрона с мочой у женщин в период овуляторного пика составляет 9,2±1,3 мкг (определение колориметрическим методом), в фазе желтого тела она ниже — 6,8± 1 мкг; у мужчин в возрасте от 18 до 60 лет выведение эстрона с мочой равно 2,3±0,2 мкг в сутки.
Общими показаниями к терапии препаратами эстрогенов у женщин служат клинические признаки недостаточности выработки эстрогенов при гипофункции яичников, в климактерическом периоде, а также после кастрации. Заместительную терапию препаратами эстрогенов проводят с целью стимуляции развития матки и вторичных женских половых признаков (при их недоразвитии), смягчения проявлений климактерических, посткастрационных расстройств (см. Климактерический синдром, Посткастрационный синдром). Эстрогены вводят при слабости родовой деятельности и при переношенной беременности для повышения чувствительности матки к окситотическим веществам.
Противопоказаниями к применению эстрогенов у женщин в лечебных целях служат злокачественные и доброкачественные опухоли половых органов, некоторые формы мастопатии, эндометрит, склонность к маточным кровотечениям. При передозировке или длительном лечении эстрогенами могут наблюдаться маточные кровотечения, увеличение массы тела вследствие задержки натрия и воды в организме
У мужчин эстрогенотерапию проводят при раке предстательной железы. При этом возможно появление гинекомастии и признаков феминизации. Синтетические эстрогены могут оказывать токсическое влияние на печень и почки.
В клинической практике применяют эстрадиола липропионат, эстрон, этинилэстрадиол.
Эстрадиола дипропионат (Oestradioli dipropionas: синонимы: эстрадиола пропионат, Dimenformon dipropionate, Diogyn DP, Diovocyclin, Estradiol Dipropionate, Synformon и др.) — белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, труднорастворимый в спирте и растительных маслах. Медленно всасывается и медленно разрушается, оказывая длительное влияние на организм. Применяют при клинических проявлениях гипофункции яичников, первичной и вторичной аменорее, гипоплазии половых органов и недоразвитии вторичных половых признаков, слабости родовой деятельности, для родовозбуждения при переношенной беременности. Вводят внутримышечно в виде 0.1% масляного раствора по 1 мл 1 раз в 3—5 дней. Схему лечения и его продолжительность устанавливают индивидуально Противопоказаниями к применению лстрадиола дипропионата, как и других эстрогенов, служат злокачественные и доброкачественных опухоли (в т.ч. опухоли половых органов) некоторые формы мастопатии, склонность к маточным кровотечениям. Форма ныпуска: ампулы по 1 мл 0,1% раствора (1 мг эстрадиола дипропионата, 10 000 ЕД) в масле. Хранение: в прохладном, защищенном отсвета месте, список Б. Входит в состав комбинированного препарата климактерии, который применяют при вегетососудистых и невротических расстройствах и климактерическом синдроме.
Эстрон (Oesironum; синонимы: фолликулин, Crisiallovar, Estronum, Estrone, Estrugenone, Glandubolin. Mentormon, Oestrobin и др.) — кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, растворимое в спирте, эфире, маслах. При введении в организм оказывает специфическое действие, свойственное всем эстрогенным препаратам: вызывает пролиферацию эндометрия, стимулирует развитие матки и женских вторичных половых признаков при их недоразвитии, нивелирует общие расстройства, возникающие в результате гипофункции яичников, кастрации, а также в климактерическом периоде. Активность эстрона, определяемую, как и активность других эстрогенов, по способности вызывать у кастрированных самок мышей или крыс течку (эструс), выражают в так называемых мышиных, или крысиных, единицах, в 1 мг препарата содержится 10 000 ЕД.
Эстрон, как и другие эстрогенные препараты, применяют при гипофункции яичников и патологических состояниях, связанных с ней: при первичной и вторичной аменорее, вторичной половой недостаточности, гипоплазии половых органов и недоразвитии вторичных половых признаков, некоторых формах бесплодия, слабости родовой деятельности, для родовозбуждения при переношенной беременности. При первичной аменорее с недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков вводят по 10 000 — 20 000 ЕД препарата ежедневно или через день в течение 1—2 месяца и более до появления симптома «зрачка». После этого назначают прогестерон в течение 6—8 дней по 5—10 мг ежедневно или другие прогестины в эквивалентных дозах. При необходимости курс лечения повторяют При вторичной аменорее вводят по 10 000 ЕД эстрона в течение 15—16 дней, в последующем назначают прогестерон или прегнин. При олигоменорее, связанной с гипофункцией яичников и недоразвитием матки, эстрон назначают с 5-го дня менструального цикла ежедневно по 5000—10000 ЕД препарата в течение 15 дней, затем в течение 6—8 дней проводят терапию прогестероном и прегнином. Курс лечения можно повторять несколько раз.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,05% (5000 ЕД) и 0,1% (10 000 ЕД) масляного раствора. Хранение: в прохладном, защищенном от света месте.
Этинилэстрадиол [AethinyloestradioIlim: синонимы: микрофоллин (В), Diolyn, Dyloform, Lthynilestradiol, Ethynilestradiolum, Kolpolyn, Oradiol, Ostral и др.] — порошок кремового цвета, практически нерастворимый в воде, растворимый в спирте и растительных маслах. По физиологической активности при подкожном введении адекватен эстрадиолу, при приеме внутрь значительно выше активности последнего и его производных.
Применяют при гипофункции яичников, аменорее, гипогенитализме, недоразвитии вторичных половых признаков, климактерических и посткастрационных расстройствах, бесплодии, дисфункциональных маточных кровотечениях. Этинилэстрадиол входит в состав большинства комбинированных оральных эстроген-гестагенных противозачаточных средств.
Назначают этинилэстрадиол внутрь, дозы подбирают индивидуально. При гипогенитализме (первичной аменорее) применяют обычно по 0,05—0,1 мг (0,00005—0,0001 г) 1—2 раза в день в течение 3—4 недели, после чего назначают гестагенные препараты. Курс лечения повторяют 5—6 раз. При гипофункции яичников и вторичной аменорее препарат обычно принимают в той же дозировке в течение 2—3 недели, затем назначают гестагенные препараты в продолжение 6—8 дней. При климактерических расстройствах женщинам до 45 лет этинилэстрадиол назначают по 0,01—0,02—0,05 мг ежедневно в течение 12—15 дней подряд с последующим приемом прегнина в течение 6—8 дней или других гестагенных препаратов. Курс лечения повторяют 2—3 раза. Препарат, как правило, переносится хорошо, при приеме больших доз возможны тошнота, головокружение. Противопоказаниями к его применению служат злокачественные и доброкачественные опухоли половых органов, некоторые формы мастопатии, эндометрит, склонность к маточным кровотечениям. Этинилэстрадиол можно применять при лечении рака предстательной железы. В этих случаях препарат назначают в относительно высоких дозах (до 3 мг в день), лечение длительное.
Форма выпуска: таблетки по 0,01 и 0,05 мг (0,00001 и 0,00005 (соответственно). Хранение: в защищенном от света месте, список Б.
Прогестины. Желтым телом яичника, корой надпочечников, яичками и плацентой синтезируется стероидный гормон прогестерон (прегн-4-ен-3,20-дион), который относится к С21 стероидам. Образование прогестерона в яичниках вне беременности регулируется лютеинизирующим гормоном, а при беременности — хорионическим гонадотропином. Максимальная суточная продукция прогестерона в лютеиновой фазе менструального цикла 10—20 мг, а во время беременности увеличивается в 9—10 раз. Скорость метаболического клиренса прогестерона составляет 2400 л в сутки. Метаболизм прогестерона протекает преимущественно в печени с образованием ряда биологически неактивных производных, основным из которых является прегнандиол. Установлено, что 50—60% вводимого в организм прогестерона экскретируется с мочой в виде метаболитов.
Механизм действия прогестерона такой же, как у всех стероидных гормонов. Этот гормон взаимодействует со специфическими цитоплазматическими белковыми рецепторами, образуя комплекс, который переносится в ядро клетки и активирует определенные структуры хроматина. В результате стимулируется синтез специфических белков и изменяется функциональное состояние органов-мишеней.
Прогестерон участвует в регуляции циклической трансформации эндометрия. Под его влиянием происходят секреторное преобразование эндометрия в лютеиновой фазе менструального цикла, а также функциональные изменения в маточных трубах, влагалище и эпителии молочных желез. Одной из основных физиологических функций прогестерона является торможение сократительной функции миометрия, особенно во время беременности. Снижение секреции прогестерона желтым телом (вне беременности) приводит к недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла и к неполноценной секреторной трансформации эндометрия.
Установлено, что простагландин F2α (см. Простагландины) угнетает образование прогестерона в зернистых клетках фолликула, а простагландин Е2 стимулирует образование в них прогестерона.
Содержание прогестерона в крови в первой фазе менструального цикла (фолликулиновой) составляет 0,6—3,2 нмоль/л, а в лютеиновой фазе 4,7—64 нмоль/л, (в зависимости от дня цикла). В период максимальной активности желтою тела (18—23-й дни нормального 28-дневного менструального цикла) содержание прогестерона в крови ниже 3 нмоль/л свидетельствует о гормональной недостаточности желтого тела. В результате возникает относительная гиперэстрогенемия, что сопровождается развитием полипоза эндометрия, эндометриоза, миомы матки, дисгормональной гиперплазии молочных желез и др. Наряду с этим при нарушении созревания фолликула может наблюдаться ановуляция, вследствие чего желтое тело не образуется и синтеза прогестерона не происходит, что вызывает появление монофазного цикла с развитием гиперпластических процессов различной степени в органах-мишенях.
При нормально текущей беременности содержание прогестерона в крови возрастает от 48 до 75 нмоль/л в первом триместре, и к концу беременности может достигать 600 нмоль/л. Во время первого триместра беременности снижение образования прогестерона желтым телом может привести к прерыванию беременности.
Определение прогестерона основано на принципе насыщающего анализа с применением радиоиммунологических методов или конкурентного связывания белками.
В клинической практике применяют прогестерон, оксипрогестерона-капронат, прегнин, норколут, аллилэстренол.
Прогестерон (Progesteronum) белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде, несколько лучше растворим в растительных маслах, хорошо — и спирте.
Для профилактики дисфункциональных маточных кровотечений в результате ановуляции или неполноценной лютеиновой фазы прогестерон назначают внутримышечно с 16—18-го дня менструального цикла в течение 6—8 дней по 1 мл в виде 1% масляного раствора Подобную схему введения прогестерона можно применять для профилактики полипоза и гиперплазии эндометрия. При этом предпочтение отдается синтетическим прогестинам, которые в 10—15 раз эффективнее. Форма выпуска: ампулы по 1 мл 1 и 2,5% масляного раствора. Хранение: в защищенном от света месте, список Б.
Оксипрогестерона-капронат [Oxyprogesteroni caproas: синонимы: гормофорт (В), Neolutm, Priniolut-Depot, Progesteron-retard и др.] является препаратом прогестерона пролонгированного действия. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Практически не растворим в воде, растворим в спирте в жирных маслах. В организме более стоек, чем прогестерон, действует медленнее и оказывает пролонгированный эффект. Действие однократной инъекции продолжается от 7 до 14 дней. Вводят внутримышечно в виде масляного раствора.
Препарат применяют при ановуляторной дисфункции яичников, дисфункциональных маточных кровотечениях, при недостаточности лютеиновой функции желтого тела. Вводят по 1—2 мл 12,5% раствора внутримышечно на 18—20-й день менструального цикла. Используют при первичной и вторичной аменорее самостоятельно или после применения эстрогенов в первую фазу цикла. Возможно использование оксипрогестерона-капроната для лечения угрожающего и начавшегося выкидыша в первой половине беременности по 1—2 мл 12,5% раствора один раз в неделю.
Оксипрогестерона-капронат применяют также для торможения роста миомы матки, не подлежащей оперативному лечению (по 1—2 мл 12,5% раствора за 8 дней до ожидаемой менструации в течение 4—6 мес.), для лечения диффузной фиброзно-кистозной мастопатии. Известно о применении оксипрогестерона-капроната при лечении гиперпластических состояний эндометрия (после выскабливания) и рака эндометрия.
Форма выпуска: ампулы, содержащие по 1 мл 12,5%и (0,125 г) и 25% (0,25 г) раствора оксипрогестерона-капроната в масле. Хранение: в защищенном от света месте при температуре не ниже 0°, список Б.
Прегнин (Praegninum: синонимы: Ethisteronurn, Aethisteronum, Ceslone-Oral, lutocycol, Oraluton, Pregnoral и др.) — белый с желтоватым опенком кристаллический порошок. Практически не растворим в воде, очень мало растворим в спирте, растворим в маслах. Является синтетическим аналогом прогестерона, однако он в 5—6 раз менее активен. Особенностью прегнина служит его свойство сохранять активность, при приеме внутрь (особенно под язык).
Показания для применения прегнина те же, что и для прогестерона, однако при привычном угрожающем и начинающемся выкидыше его не используют. Обычно прегнин назначают по 0,01—0,02 (10—20 мг) 2—3 раза в день в виде таблеток под язык. Высшие дозы (для взрослых): разовая 0,02 г, суточная 0,06 г. Из побочных явлений возможно возникновение гирсутизма или усиление уже имеющегося.
Форма выпуска: таблетки по 0,01 г. Хранение: в защищенном от света месте, список Б.
Норколут (Norcolut, синонимы: этинилнортестостерон, Aethynilnortestosteron, Anovule, Anzolan, Dianor, Hormoluton и др.) — таблетки, содержащие 0,005 г (5 мг) норзтистерона. По структуре норэтистсрон близок к этинилэстрадиолу. Хорошо всасывается при приеме внутрь.
Показания в основном те же, что и для других гестагенов (прогестерона). Применяют норколут при ановуляторной и гиполютеиновой дисфункции яичников, дисфункциональных маточных кровотечениях, гиперпластических состояниях эндометрия (после выскабливания), предменструальном синдроме, для торможения роста миомы матки, при климактерическом синдроме, эндометриозе.
Обычно норколут назначают по 1—2 таблетки в день с 16-го по 25-й день менструального цикла несколько курсов подряд. При эндометриозе его принимают длительно (6 мес.) по 1 таблетке в день с 5-го по 25-й день цикла или по 1/2 таблетки с 5-го дня цикла, постепенно повышая дозу на 1/2, таблетки каждые 2—3 недели в течение 4—6 мес. При климактерическом синдроме назначают по одной таблетке в день продолжительно, при необходимости с микродозами эстрогенов.
При применении норколута возможны тошнота, аллергические реакции, парестезии, повышенная утомляемость, мастодиния и др.
Форма выпуска: таблетки в упаковке по 20 штук. Хранение: в сухом, прохладном, защищенном от света месте, список Б.
Аллилэстренол (Allyestrenol; синоним: туринал, Turinal, Gesianin, Gestanol, Orageston) — пероральный гестагенный препарат. Хорошо всасывается при приеме внутрь. Применяют при привычных и угрожающих абортах и при угрозе преждевременных родов. Принимают внутрь. При угрозе недонашивания беременности в первой ее половине назначают по 1 таблетке (5 мг) 3 раза в день в течение 5—10 дней, затем дозу постепенно снижают до 1 таблетки 2 раза в день в течение 5 дней. После этого принимают по 1 таблетке в день в течение 2 нед. Во второй половине беременности первые 7 дней назначают по 2 таблетки 3 раза в день, следующие 7 дней — по 1 таблетке 3 раза в день, затем по 1 таблетке 1—2 раза в день. При привычном выкидыше назначают по 1—2 таблетки в день в течение 1 мес. после критического момента.
Форма выпуска: таблетки по 0,005 г (5 мг) в упаковке по 20 таблеток. Хранение: список Б.
Библиогр.: Бабичев В.Н. Нейрогормональная регуляция овариального цикла. М., 1984; Бодяжина В.И. Сметник В.П. и Тумилович Л.г. Неоперативная гинекология. М. 1990; Взаимодействие гормонов с рецепторами, под ред. Дж. Леви, пер. с англ., М., 1979; Вундер П.А. Эндокринология пола, М., 1980, библиогр.; Гинекологическая эндокринол