Пиримидиновый обмен

Пиримиди́новый обмен

Совокупность процессов синтеза и распада пиримидиновых нуклеотидов — соединений, состоящих из остатка азотистого пиримидинового основания, углеводов рибозы или дезоксирибозы, связанных β-гликозидной связью с третьим атомом азота пиримидинового основания, и одного или нескольких остатков фосфорной кислоты, присоединенных эфирной связью к четвертому атому углерода углеводного компонента. Пиримидиновыми основаниями, представляющими собой производные шестичленного гетероциклического азотистого основания пиримидина, являются цитозин (2-окси-6-аминопиримидин), урацил (2,6-диоксипиримидин) и тимин (5-метил-2,4-диоксипиримидин). Поскольку пиримидиновые нуклеотиды (цитидин, уридин и тимидин) входят в состав нуклеиновых кислот (Нуклеиновые кислоты) (цитидин — в ДНК и РНК, уридин — в РНК, тимидин — в ДНК) и макроэргических соединений (Макроэргические соединения), являются коферментами (Коферменты), то для нормального протекания обмена веществ и энергии (Обмен веществ и энергии) в организме необходим полноценный П. о. Особенно активно П. о. происходит в растущих тканях (ингибирование обмена пиримидиновых нуклеотидов может привести к замедлению деления и роста клеток).

Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов представляет собой многостадийный ферментативный процесс, в котором на первом этапе из аспарагиновой кислоты и карбамоилфосфата (синтезируемого из СО2 и аммиака за счет энергии АТФ) образуется пиримидиновое кольцо в форме оротовой кислоты. Оротовая кислота превращается затем в уридиловую кислоту — уридинмонофосфат (УМФ), присоединяя фосфорибозильный фрагмент. Последовательные реакции, катализируемые соответствующими фосфотрансферазами, приводят к образованию из УМФ вначале уридиндифосфата (УДФ), затем уридинтрифосфата (УТФ); последний в результате аминирования может превращаться в цитидинтрифосфат (ЦТФ).

УТФ и ЦТФ могут быть использованы для синтеза РНК или в качестве макроэргических соединений в других реакциях. Для синтеза ДНК необходимо образование дезоксирибонуклеотидов. Цитидиндифосфат (ЦЦФ) — продукт гидролиза ЦТФ фосфатазой — в реакции восстановления рибозного компонента превращается в дезоксиформу — дезоксиЦДФ (дЦДФ), которая затем может быть фосфорилирована в дЦТФ. Дезоксиформа тимидиловой кислоты (дТМФ) возникает при метилировании пиримидинового кольца дУМФ и в результате дальнейшего фосфорилирования превращается в дУТФ, который наряду с дЦТФ является субстратом для синтеза ДНК.

Распад пиримидиновых нуклеотидов начинается с отщепления от них остатка фосфорной кислоты, катализируемого нуклеотидазами. Образовавшиеся нуклеозиды далее расщепляются фосфоролитически с образованием (дезокси)рибозофосфатов и свободных пиримидиновых азотистых оснований. Цитозин подвергается дезаминированию, предшествующему дальнейшей деградации. Для распада пиримидиновых оснований характерен восстановительный путь с последующим размыканием пиримидинового кольца. Из урацила образуется аминокислота β-аланин, из тимина — β-аминоизомасляная кислота, углекислый газ и аммиак. Аминокислоты — продукты деградации пиримидинов — далее могут вступать в разнообразные реакции обмена веществ (см. Азотистый обмен).

Поскольку интенсивность синтеза нуклеиновых кислот регулируется на стадии синтеза пиримидиновых нуклеотидов, П. о. оказывает существенное влияние на обмен нуклеиновых кислот. Один из путей регуляции синтеза пиримидиновых нуклеотидов — ингибирование по механизму обратной связи: избыток ЦТФ — конечного продукта биосинтетических процессов П. о. аллостерически ингибирует фермент, катализирующий синтез карбамоиласпартата (первую реакцию биосинтеза пиримидинов). Пиримидиновые нуклеотиды ингибируют также синтез ряда ферментов пиримидинового обмена.

В быстрорастущих тканях активность ферментов распада пиримидиновых нуклеотидов чрезвычайно низкая; активность ферментов их синтеза (аспартат-карбамоилтрансферазы и др.) резко возрастает в быстро делящихся тканях, например в ткани печени после частичной гепатэктомии.

Генетическое нарушение П. о. может быть причиной наследственных заболеваний, например оротацидурии, при которой наблюдается избыточное выделение с мочой продукта деградации пиримидиновых оснований — оротовой кислоты. Пернициозная анемия сопровождается существенными нарушениями пиримидинового обмена (см. Анемии), а лечебное действие витамина В12 и фолиевой кислоты (см. Витамины) при анемиях обусловлено участием производных этих витаминов в качестве коферментов в реакциях синтеза пиримидиновых оснований.

Библиогр.: Дэвидсон Дж. Биохимия нуклеиновых кислот, пер. с англ., М., 1976; Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке, пер. с англ., т. 3, с. 161, М., 1980.