Пенициллины

I

группа антибиотиков, продуцируемых грибками рода Penicillium. Относятся вместе с цефалоспоринами к бета-лактамным антибиотикам (бета-лактамам). П. являются эффективными средствами современной антибиотикотерапии. Они обладают бактерицидным типом действия и высокой активностью против грамположительных бактерий, оказывают быстрый антибактериальный эффект, влияя на бактерии преимущественно в стадии пролиферации. П. могут проникать в клетку и воздействовать на находящихся внутри нее возбудителей. В процессе лечения к ним медленно развивается устойчивость микроорганизмов. Эти антибиотики обладают низкой токсичностью для макроорганизма и хорошей переносимостью даже при длительном применении больших доз. Пенициллин открыт английским микробиологом Флемингом (A. Fleming) в 1929 г. Установлению структуры и разработке метолов его получения были посвящены работы английских ученых — Флори (Н.W. Florey), Чейна (Е.В. Chain). Вместе с Флемингом они были удостоены Нобелевской премии. Первые препараты советского пенициллина были получены З.В. Ермольевой с сотрудниками.

Пенициллинам свойственны высокая химиотерапевтическая эффективность и избирательность антимикробного эффекта. Действие направлено на мишени в клетках микроорганизмов, отсутствующие у животных клеток; эффект антибиотиков является высокоизбирательным, что приближает их к идеальным препаратам.

К недостаткам П. следует отнести возможность развития аллергических реакций при их применении, быстрое выведение из организма, преимущественный эффект лишь в стадии деления бактерий. Благодаря созданию полусинтетических П. были сохранены положительные качества природного антибиотика и получены существенные преимущества в отношении спектра действия, фармакокинетики и других важных для практики свойств.

Пенициллины разделяют на две основные группы: биосинтетические, или природные (бензилпенициллин, его соли и эфиры, феноксиметилпенициллин), и полусинтетические. Среди полусинтетических различают препараты, активные преимущественно против грамположительных бактерий (препараты изоксазолиловой группы — оксациллин, диклоксациллин, клоксациллин и др.), и препараты широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, карбенициллин, азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и др.).

Биосинтетические П. по-прежнему высокоэффективны при лечении инфекций, вызванных чувствительными к ним стафилококками, пневмококками, стрептококками, гонококками, палочкой сибирской язвы, анаэробными бактериями, коринебактериями дифтерии, актиномицетами и трепонемами. Распространение устойчивых к пенициллину стафилококков (60—80% резистентных штаммов) связано с селекцией бактерий, образующих разрушающий пенициллин фермент — бета-лактамазу (пенициллиназу). Как правило, подавляющее число стрептококков, пневмококков, гонококков сохраняют чувствительность к П. Применение полусинтетических П. и других антибиотиков позволяет получить хорошие результаты и при инфекции, вызванной пенициллиноустойчивыми стафилококками. На другие бактерии, умеренно устойчивые к П., эффективно действуют новые полусинтетические П., цефалоспорины, а также антибиотики других групп, назначаемые на основе изучения чувствительности к ним бактерий.

Бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин обладают практически одинаковой антибактериальной активностью. Преимуществом феноксиметилпенициллина является возможность приема внутрь, что связано с его устойчивостью в кислой среде желудка.

Биосинтетические П. назначают при лечении ангины, скарлатины, острой и хронической пневмонии, сепсиса, раневых инфекций, подострого септического эндокардита, гнойных инфекций кожи и мягких тканей, отита, острого и хронического остеомиелита, сифилиса, гонореи, инфекций почек и мочевыводящих путей, глазных инфекций и др. Пенициллин — наиболее широко применяемый антибиотик при лечении детей различных возрастных групп.

Несмотря на широкое распространение лекарственно-устойчивых микроорганизмов, природные П. остаются антибиотиками выбора при лечении инфекций, вызываемых чувствительными штаммами стафилококков, пневмококков, стрептококков и др. Пенициллины рекомендуют назначать без определения антибиотикограммы при скарлатине, рожистом воспалении, карбункуле, сифилисе. Подтверждение чувствительности возбудителя обязательно при менингите, эндокардите, сепсисе и других тяжело протекающих гнойных процессах и крайне желательно при заболеваниях легких и дыхательных путей, мочевыводящих путей.

Пенициллины длительного действия называют депопенициллинами. Из них наибольшее значение имеют бензатинпенициллины (бициллины); применяют также новокаиновые (прокаиновые) соли. Бициллины обеспечивают длительную концентрацию антибиотика в крови, однако на низком уровне. Они находят наиболее широкое применение при профилактике ревматизма, терапии сифилиса (по соответствующим схемам).

Пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины (препараты изоксазолиловой группы) по спектру и механизму антимикробного действия и низкой токсичности близки к бензилпенициллину, однако в отличие от него активны в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Оксациллин и другие полусинтетические П. эффективны при лечении тяжелых инфекций различной локализации, вызванных множественно-устойчивыми стафилококками.

Полусинтетические П. широкого спектра действия — ампициллин и карбенициллин — существенно расширяют возможности лечения процессов, вызванных грамотрицательными возбудителями, устойчивыми к таким традиционным антибиотикам, как тетрациклины, левомицетин, стрептомицин и др.

Ампициллин менее, чем бензилпенициллин, активен в отношении грамположительных кокков (стафилококков, пневмококков, стрептококков); но к нему чувствительны большинство менингококков и гонококков. Антибиотик высокоактивен в отношении многих грамотрицательных бактерий (протеев, сальмонелл, шигелл, многих штаммов кишечной и гемофильной палочек, клебсиелл). Однако ампициллин, как и бензилпенициллин, разрушается бета-лактамазой и поэтому не эффективен при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими штаммами стафилококков, грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, протея, ксебсиелл, энтеробактера). Синегнойные палочки устойчивы к ампициллину. Ампициллин кислотоустойчив и поэтому активен как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении.

Карбенициллин обладает более широким антимикробным спектром, чем ампициллин; он действует на синегнойные палочки, индолположительные штаммы протеев, серрации. Однако он менее активен, чем ампициллин, в отношении кишечных палочек, клебсиелл и стафилококков. Карбенициллин чувствителен к действию кислоты желудочного сока и вводится лишь внутривенно или внутримышечно. Имеются производные карбенициллина для введения внутрь (карфециллин), которые обеспечивают меньшие концентрации в крови, чем при парентеральном введении, и применяются при инфекциях средней тяжести (в основном при поражении мочевыводящих путей).

Новую группу полусинтетических П. составляют ацилуреидопенициллины, которые значительно превышают по спектру действия и эффективности рассмотренные выше классические производные пенициллинов. К этой группе относятся азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин, которые сохраняют все достоинства П. широкого спектра: высокую бактерицидность, избирательность действия, благоприятные фармакокинетические характеристики, низкую токсичность. Азлоциллин является препаратом с направленным действием на псевдомонады (синегнойные палочки), его активность в 4—8 раз превышает активность карбенициллина. Еще более широким спектром действия обладают мезлоциллин и пиперациллин.

Побочные эффекты при применении П. разделяют на аллергические и токсические. Аллергические явления наблюдают у 0,5—6% больных. Характер токсических явлений, особенно нейротоксических, связан с путем введения (эндолюмбально!) и дозой. Однако П. продолжают оставаться наименее токсичными по сравнению со всеми другими группами антибиотиков.

Наиболее широко применяемые в медицинской практике препараты, их дозы, способы хранения и формы выпуска приводятся ниже.

Бензилпенициллин (Conspen, Grystapen, Falapen, Penavlon) — препарат для внутримышечного, подкожного и внутриполостного введения. Выпускают в виде натриевой и калиевой солей в порошке во флаконах по 250 000, 500 000 и 1 000 000 ЕД. При внутримышечном введении разовая доза бензилпенициллина для взрослых составляет 250 000 — 500 000 ЕД, суточная — 1 000 000 — 2 000 000 ЕД. Детям до 1 года препарат назначают в суточной дозе 30 000 ЕД/кг; от 1 года до 6 лет 250 000 ЕД; от 6 до 14 лет 500 000 ЕД. Подкожно препарат применяют для обкалывания инфильтратов в концентрации 100 000 — 200 000 ЕД в 1 мл 0,25—0,5% раствора новокаина. В полость (брюшную, плевральную) раствор препарата взрослым вводят в концентрации 10 000 — 20 000 ЕД в 1 мл, детям — 2000—5000 ЕД в 1 мл.

Феноксиметилпенициллин (Distacillin, Fenoxypen, Oracilline, Penicillin-V, Ospen) — препарат для приема внутрь. Выпускают в таблетках по 0,1 и 0,25 г и в виде порошка по 0,3; 0,6 и 1,2 г во флаконах (для приготовления суспензии в аптечных условиях).

Принимают внутрь за 1/2—1 ч до еды. Разовая доза для взрослых составляет 0,1—0,25 г, суточная — 0,5—1 г. Для детей суточная доза в возрасте до 1 года 25—30 мг/кг; от 1 года до 6 лет 15—30 мг/кг; от 6 до 12 лет 10—20 мг/кг; старше 12 лет 0,5—1 г.

Бициллин-1 (Benzathine penicillin, Benzathacil, Duapen, Dibencil) — препарат для внутримышечного введения, обладающий пролонгированным действием (терапевтическая концентрация в организме поддерживается 7 дней). Выпускают в виде порошка во флаконах по 300 000, 600 000, 1 200 000 и 2 400 000 ЕД. Бициллин назначают взрослым в дозе 600 000 ЕД один раз в неделю или в дозе 1 200 000 ЕД 2 раза в месяц. Детям препарат вводят один раз в неделю из расчета 5000 — 10 000 ЕД/кг или 2 раза в месяц в дозе 20 000 ЕД/кг.

Оксациллин (Cryptocillin, Micropenin, Prostaphlin, Resisitopen, Stapenor) — препарат для приема внутрь и для внутримышечного или внутривенного введения в виде растворов, которые готовят ex tempore из порошка или пористой массы во флаконах. Выпускают оксациллин в таблетках по 0,25 и 0,5 г, капсулах по 0,25 г и во флаконах по 0,25 и 0,5 г отдельно и в комплекте с растворителем (вода для инъекций).

При приеме внутрь разовая доза для взрослых и детей старше 6 лет составляет 0,25—0,5 г (до 1 г), средняя суточная доза — 3 г (до 8 г). Для недоношенных детей и новорожденных суточная доза составляет 90—150 мг/кг; для детей в возрасте до 3 месяцев 200 мг/кг; от 3 месяцев до 2 лет 1 г; от 2 до 6 лет 2 г.

При внутримышечном или внутривенном введении разовая доза для взрослых и детей старше 6 лет составляет 0,25—0,5 г, суточная доза — 2—3 г. Для недоношенных детей и новорожденных суточная доза составляет 20—40 мг/кг; для детей в возрасте до 3 месяцев 60—80 мг/кг; от 3 месяцев до 2 лет 1 г; от 2 до 6 лет 2 г. При тяжелых инфекциях дозы могут быть увеличены в 2 раза и более.

Ампициллин (Penbrock, Penbritin, Pentrexyl, Policillin, Semicillin) — препарат для приема внутрь, внутримышечного и внутривенного введения. Ампициллин (капсулы по 0,25 г) выпускают в виде порошка для суспензии во флаконах по 60 г (5 г активного вещества); ампициллина тригидрат — в виде таблеток и капсул по 0,25 г, в виде натриевой соли (порошок) во флаконах по 0,25—0,5 г.

Применяют внутрь независимо от приема пищи. Разовая доза для взрослых составляет 0,5 г, суточная — 2—4 г. Детям препарат назначают в суточной дозе 100 мг/кг (не более 4 г). При внутримышечном и внутривенном способах введения разовая доза составляет 0,25—0,5 г, суточная — 1—3 г; при необходимости суточная доза может быть увеличена до 10 г и более. Детям антибиотик назначают в суточной дозе: новорожденным 100 мг/кг; детям других возрастных групп 50 мг/кг. При тяжелых инфекциях дозы могут быть увеличены в 2 раза.

Ампиокс— препарат, представляющий собой смесь двух полусинтетических пенициллинов — ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина в соотношении 1:1 (капсулы для приема внутрь) или смесь натриевой соли ампициллина и натриевой соли оксациллина в соотношении 2:1 (для парентерального введения). Выпускают в капсулах по 0,25 г, в виде порошка по 0,1; 0,2; 0,5 г. Разовая доза ампиокса для взрослых составляет 0,5—1 г, суточная — 2—4 г. Детям в зависимости от тяжести заболевания препарат назначают в суточной дозе: до 1 года 100—200 мг/кг; от 1 года до 7 лет 100 мг/кг; от 7 до 14 лет 50 мг/кг; старше 14 лет в дозе взрослых. При тяжелом течении инфекции указанные дозы могут быть увеличены в 11/2—2 раза.

Карбенициллин (Anabactyl, Geopen, Microcillin, Pyopen) — препарат для внутримышечного и внутривенного введения. Выпускают в виде динатриевой соли, порошок во флаконах по 1 г.

При внутримышечном введении суточная доза для взрослых составляет 4—8 г, для детей — 50—100 мг/кг. Суточную дозу делят на 4—6 введений. 1 г препарата растворяют в 2 мл воды для инъекций. При внутривенном (струйном или капельном) введении суточная доза для взрослых составляет 20—30 г, для детей — 250—400 мг/кг. Суточную дозу делят на 6 введений. 1 г препарата растворяют в 20 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида.

Азлоциллин (Azlin, Securopen) — препарат для внутривенного введения. Выпускают в виде натриевой соли, порошок во флаконах по 1,2 и 4 г.

Вводят внутривенно (струйно или капельно) в суточной дозе для взрослых 0,1—0,3 г/кг (максимальная суточная доза 25 г), для детей 0,45 г/кг (суточная доза не должна превышать 24 г). Суточную дозу делят на 4—6 введений.

См. также Антибиотики.

Библиогр.: Ланчини Д. и Паренти Ф. Антибиотики, пер. с англ., М., 1985; Навашин С.М. Современные проблемы антибактериальной терапии, Тер. арх., т. 60, № 8, с. 3, 1988; Навашин С.М. и Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия, М., 1982; Справочник практического врача, под ред. А.И. Воробьева, с. 4, М., 1989.

II

Пенициллины (penicillina)

группа антибиотиков, продуцируемых многими видами плесеней рода Penicillium, активных в отношении большинства грамположительных, а также некоторых грамотрицательных микроорганизмов (гонококков, менингококков и спирохет).