Лейкозы

Лейко́зы

Лейкозы (leucoscs; греч. leukos белый + ōsis; синоним лейкемия) — заболевания опухолевой природы, протекающие с вытеснением нормальных ростков кроветворения: опухоль возникает из кроветворных клеток костного мозга.

Заболеваемость Л. неодинакова в различных возрастных и этнических группах. Так, острый лимфобластный Л. значительно чаще встречается в детском и юношеском возрасте, хронический лимфолейкоз — в пожилом возрасте. По данным некоторых авторов, в СССР острые Л. составляют 3,1—100 000, хронические 1,0—1,7:100 000.

Классификация

В зависимости от морфологических особенностей опухолевых клеток выделяют две основные группы лейкозов — острые и хронические. К острым отнесены Л., при которых основная масса клеток крови представлена бластными (лейкозными, т.е. малодифференцированными) клетками, а к хроническим — Л., при которых основная масса опухолевых клеток дифференцирована и состоит главным образом из зрелых форм гранулоцитов, эритроцитов, лимфоцитов или плазмоцитов. Т.о., продолжительность болезни не является критерием для разделения лейкозов на острые или хронические.

Группа острых Л. включает следующие основные формы Л.: лимфобластный, миелобластный, промиелоцитарный, монобластный, миеломонобластный, плазмобластный, мегака-риобластный, эритромиелоз, недифференцируемый Л. Кроме того, выделяют форму острого Л., одним из основных признаков которой является малое содержание бластных клеток в костном мозге и крови на первых этапах заболевания — так называемый малопроцентный (олигобластный, тлеющий, или дремлющий) острый лейкоз.

К группе хронических Л. относятся: миелолейкоз, лимфолейкоз, хронический моноцитарный лейкоз, хронический эритромиелоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема (см. Парапротеинемические гемобластозы), эритремия (см. Полицитемия), остеомиелофиброз (сублейкемический миелоз или остеомиелодисплазия).

Этиология и патогенез

Причинами возникновения острых Л. и хронического миелолейкоза человека могут быть нарушения состава и структуры хромосомного аппарата как наследственно обусловленные, так и приобретенные под влиянием некоторых мутагенных факторов, одним из которых является ионизирующее излучение. Показана предрасполагающая роль наследственных дефектов миелоидной или лимфоидной ткани, Так, отмечено заметное учащение лейкоза на фоне болезни Дауна, синдромов Блума, Клайнфелтера, Тернера и др. Описаны случаи наследования хронического лимфолейкоза по доминантному и рецессивному типу, установлена низкая заболеваемость этой формой Л. в некоторых этнических группах и повышенная — в других. Вирусную природу имеют Л. птиц, крупного рогатого скота и других животных, из Л. человека — только Т-клеточная лимфома (лейкоз у жителей Японии и Карибского бассейна). У больных Т-клеточной лимфомой обнаруживают антитела к вирусу HTLV-I.

С помощью хромосомного анализа установлено, что при любом Л. происходит расселение по организму лейкозных клеток — потомков одной первоначально мутировавшей клетки. С помощью цитогенетического анализа и иммунофенотипирования можно определить класс клеток, являющихся исходными при некоторых формах Л. Так, при миелоидных Л. это клетка-предшественница миелопоэза, при лимфоидных Л. — клетка-предшественница лимфоцитопоэза.

Патологическая анатомия

Различные формы Л. отличаются морфологическими проявлениями, однако им свойственны общие черты. Все формы Л. характеризуются системными опухолевыми разрастаниями, исходящими из кроветворных клеток. Постоянно наблюдаются лейкозные разрастания (инфильтраты, пролифераты) в костном мозге, часто в селезенке, лимфатических узлах, печени, других органах и тканях. Развитию Л. закономерно сопутствуют признаки анемии, геморрагии, дистрофические и язвенно-некротические изменения, осложнения инфекционной природы.

Патологоанатомическая диагностика Л. и их частных форм основывается на анализе секционных данных и прижизненном исследовании кроветворных органов, главным образом костного мозга с помощью стернальной пункции и (или) трепанобиопсии. Объектом прижизненного изучения являются также удаленные с диагностической целью увеличенные лимфатические узлы, селезенка, узловатые разрастания различной локализации, материал, полученный при пункционной биопсии печени.

Патологоанатомическая картина Л. как у детей, так и у взрослых часто имеет ряд особенностей, обусловленных современными методами лечения. Они проявляются уменьшением объема лейкозной инфильтрации и возникновением гипо- и аплазии в кроветворных органах, усилением дистрофических и некробиотических, а также фиброзных изменений, развитием разнообразных тяжелых осложнений инфекционной природы.

Острые лейкозы

В течении острых Л. выделяют первый острый период, ремиссию и рецидивы. Для острых Л. характерна нарастающая беспричинная слабость, иногда одышка, головокружение, обусловленные обычно анемией. Увеличение селезенки, печени и лимфатических узлов встречается при всех острых Л., но чаще при лимфобластном. Болезненность костей при поколачивании, зависящая от инфильтрации их лейкозными клетками, свидетельствует о прогрессировании процесса. Нередко отмечается геморрагический синдром (кровоизлияния, кровоточивость слизистых оболочек, петехиальная сыпь на коже), обусловленный прежде всего тромбоцитопенией. В генезе выраженного геморрагическою синдрома существенную роль играет и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (см. Тромбогеморрагический синдром), связанный с освобождением протеолитических ферментов из лизосом опухолевых клеток. Возможно повышение температуры тела и результате инфекционных осложнений (например пневмонии, сепсиса) либо основного процесса.

При содержании лейкоцитов в крови ниже 1,0․109/л часто возникают язвенно-некротические поражения слизистой оболочки полости рта (стоматит) глотки (ангина), пищевода, кишечника (так называемая язвенно-некротическая энтеропатия, которая может привести к перфорации кишки). Язвенно-некротические поражения могут появиться в местах выраженной лейкозной инфильтрации. В ряде случаев развиваются парапроктит, пневмония, сепсис и другие осложнения.

Ремиссией острого Л. называют состояние, при котором у больного в костном мозге обнаруживается менее 5% бластных клеток (в крови они отсутствуют), менее 30% лимфоидных клеток, в крови — более 100,0․109/л тромбоцитов и более 3․109/л лейкоцитов при тенденции к увеличению их количества, отсутствуют внекостномозговые лейкозные пролифераты. Для лимфобластного Л. у детей обязательным критерием полноты ремиссии является нормальный состав цереброспинальной жидкости. Выздоровлением от острого Л. принято считать состояние полной ремиссии на протяжении не менее 5 лет.

Сравнительно редко встречаются такие формы острого Л., как мегакариобластный, плазмобластный, эритромиелоз (синдром Ди Гульельмо), малопроцентный Л. Мегакариобластный Л. характеризуется присутствием в костном мозге и крови мегакариобластов (клеток с бластным, но гиперхромным ядром, узкой цитоплазмой с нитевидными выростами), а также недифференцированных бластных клеток. Нередко в крови и костном мозге встречаются уродливые мегакариоциты и осколки их ядер. Отмечается тромбоцитоз (более 1000,0․109/л).

Плазмобластный Л. характеризуется появлением в костном мозге и крови плазмобластов и плазмоцитов с признаками клеточного атипизма, а также недифференцированных бластных клеток. При цитохимическом исследовании в бластных клетках не выявляют пероксидазы. Особенность этого Л. — наличие в крови парапротеина.

При эритромиелозе (синдроме Ди Гульельмо) источником бластных клеток является клетка-предшественница миелопоэза. Этим объясняется частая трансформация острого эритромиелоза в острый миелобластный Л., реже в миеломонобластный. Заболевание характеризуется гиперплазией клеток красного ряда без признаков выраженного гемолиза. Наблюдается прогрессирующая нормо- или гиперхромная анемия без ретикулоцитоза, повышение содержания в крови витамина В12, нарастающие лейкоцитопения и тромбоцитопения. В костном мозге увеличивается содержание клеток красного ряда с наличием двух- и трехъядерных эритробластов с перекрученными ядрами и атипичных недифференцированных бластных клеток, миелобластов.

Малопроцентный Л. характеризуется небольшим (не более 20%) увеличением числа бластных клеток в костном мозге в течение длительного срока болезни, причем иногда их количество в крови больше, чем в пунктате костного мозга. Обычно рано развивается анемия, обнаруживается склонность к лейкопении и тромбоцитопении. Как правило, периферические лимфатические узлы и печень не увеличены, в отдельных случаях отмечается небольшое увеличение селезенки. Течение болезни нередко до 11/2—2 лет (реже более).

Одно из частых осложнений острых Л. — нейролейкемия (лейкозное поражение нервной системы). Наблюдается главным образом при остром лимфобластном Л. у лиц моложе 15 лет. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга. В ряде случаев отмечается лейкозная инфильтрация периферических нервов с разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями. Нейролейкемия характеризуется менингеальным и гипертензиоиным синдромами. Отмечаются стойкая головная боль, повторная рвота, вялость, раздражительность. Выявляются отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие и другие признаки поражения черепных нервов. В цереброспинальной жидкости при этом обычно наблюдается выраженный бластный цитоз.

Поражения кожи характерны как для острых, так и для хронических лейкозов. Выделяют две группы кожных проявлений лейкозов.

К первой относят кожные проявления, клиническая и гистологическая картина которых не имеет специфических для Л. особенностей (эритема, крапивница, буллезные высыпания, проявления геморрагического синдрома, герпес, фурункулез и др.). Вторую группу составляют специфические поражения кожи — лейкемвды, гистологическая картина которых соответствует изменениям в кроветворных органах. Они характеризуются узелковыми и узловатыми образованиями, ограниченными инфильтратами в виде бляшек (рис. 1), язвенно-некротическими изменениями, развивающимися вследствие разрушения лейкозного пролиферата, а также частичной или полной эритродермией.

Кожные проявления Л. следует дифференцировать с изменениями кожи, связанными с лечением больных Л. цитостатическими и гормональными препаратами, лучевой терапией и пр., а также с васкулитом геморрагическим (Васкулит геморрагический), Импетиго, Дюринга болезнью и с доброкачественными кожными лимфоидными гиперплазиями, имеющими форму узелков.

Патологическая анатомия. Макроскопические проявления различных форм острого Л. сходны между собой, в связи с чем их дифференциация на вскрытии может быть затруднена. При развернутой картине острого Л. костный мозг плоских костей темно-красного, розово-красного цвета, сочный, жировой костный мозг в трубчатых костях замещается лейкозными разрастаниями. В ряде случаев выявляется увеличение селезенки, лимфатических узлов, печени, которое, однако, выражено не столь значительно, как при хроническом Л. Масса селезенки в большинстве случаев в 2—3 раза выше возрастной нормы. Ткань селезенки на разрезе красного цвета, со стертым рисунком, иногда имеются инфаркты, пульпа дает обильный соскоб. Пораженные лимфатические узлы мягкой консистенции розово-красного цвета, не спаяны между собой. Печень, как правило, увеличена незначительно, на разрезе иногда видны мелкие серовато-белые полоски, соответствующие зонам лейкозной инфильтрации. Специфические разрастания часто выявляются в желудочно-кишечном тракте. При значительной распространенности процесса узелковые или диффузные беловатые разрастания лейкозной ткани локализуются в коже, эпикарде, плевре, почках, сердце, внутренних половых органах, а у детей — в вилочковой железе.

В костном мозге, по данным трепанобиопсии, на первых стадиях заболевания скопления бластных клеток являются очаговыми, в достаточном количестве обнаруживаются элементы деятельного костного мозга. Прогрессирование заболевания характеризуется увеличением числа и размеров лейкозных разрастаний, их слиянием, а затем диффузной инфильтрацией ткани костного мозга (рис. 2). Лейкозная инфильтрация ткани селезенки и лимфатических узлов сопровождается уменьшением размеров (рис. 3) и числа фолликулов вплоть до полного их исчезновения. Лейкозная инфильтрация также может быть обнаружена в желудочно-кишечном тракте, легких, печени, сердце и др.

Закономерности развития лейкозного процесса и сопутствующие ему вторичные изменения сходны при различных формах острого Л. Однако патоморфология некоторых форм имеет довольно выраженные особенности. Так, при остром мегакариобластном лейкозе выявляется большое количество атипичных мегакариоцитов и мегакариобластов, которые диффузно рассеяны в тканях различных органов, а местами образуют скопления (рис. 4).

Клинический диагноз устанавливают на основании данных цитологического исследования крови и костного мозга (обнаруживается высокий процент бластных клеток). На ранних этапах болезни бластные клетки в крови могут присутствовать (лейкемическая стадия) или отсутствовать (алейкемическая стадия). В обоих случаях отмечается уменьшение количества зрелых нормальных клеток, обычно двух или всех рядов кроветворения (Кроветворение). В костном мозге при всех острых Л. за исключением малопроцентного выявляется высокое (десятки процентов) содержание бластных клеток.

Форму острого Л. устанавливают на основании морфологических и цитохимических особенностей бластных клеток. При миелобластном Л. ядра бластных клеток имеют нежно-структурную хроматиновую сеть, нередко несколько мелких нуклеол. Цитоплазма содержит ауэрофильную зернистость (тельца Ауэра), дает положительную реакцию на пероксидазу, липиды, хлорацетатэстеразу, диффузно окрашивается при ШИК-реакции. Активность неспецифической эстеразы низкая. При миеломонобластном Л. в бластных клетках при цитохимическом исследовании выявляется не только пероксидаза, но и α-нафтилэстераза, характерная для элементов моноцитарного ряда; она подавляется фторидом натрия. По цитохимическим признакам бластные клетки часто относятся к миелобластам. Отличительной их особенностью является малая чувствительность к различным видам терапии.

Для лимфобластного Л. характерной особенностью является положительная гранулярная ШИК-реакция, отсутствие пероксидазных и суданофильных включений в цитоплазме бластных клеток. Реакция на специфическую эстеразу отрицательная или слабоположительная. Высокая активность кислой фосфатазы отмечена при редко встречающемся варианте лимфобластного лейкоза.

При промиелоцитарном Л. бластные клетки различны по величине и форме, имеют голубоватую цитоплазму, густую крупную фиолетово-бурую зернистость, располагающуюся и на ядрах, нередко выявляются тельца Ауэра. Зернистость содержит кислые сульфатированные гликозаминогликаны. В цитоплазме имеется большое количество лизосом. Бластные клетки лишь отдаленно напоминают промиелоциты и относятся к предшественникам гранулоцитов.

Они дают положительную реакцию на пероксидазу, липиды, хлорацетатэстеразу, неспецифическую эстеразу; при ШИК-реакции цитоплазма окрашивается диффузно.

При монобластном Л. выявляется положительная реакция цитоплазмы на α-нафтилэстеразу, подавляемая фторидом натрия; реакция на пероксидазу, липиды, ШИК-реакция выражены слабо или отсутствуют. Активность кислой фосфатазы умеренная или высокая. В сыворотке крови и моче больных содержится большое количество лизоцима.

Дополнительное диагностическое и прогностическое значение имеют кариологические, иммунохимические и другие методы исследования. Для оценки полноты ремиссии применяют цитологическое и гистологическое изучение костного мозга различных частей скелета. Так, при остром лимфобластном Л. у детей обязательна люмбальная пункция для исключения нейролейкемии.

При постановке диагноза острого эритромиелоза прежде всего следует исключить гемолиз, в частности аутоиммунный, а также пернициозную анемию. Применение трепанобиопсии в затруднительных случаях нередко позволяет обнаружить пролифераты недифференцированных клеток, не характерных для неопухолевых заболеваний. Иногда лишь динамическое наблюдение выявляет увеличение количества бластных клеток в костном мозге, и диагноз эритромиелоза становится несомненным.

Специфические изменения костей скелета у больных острым Л. при рентгенологическом исследовании обнаруживаются преимущественно в диафизах длинных трубчатых костей, но могут быть выявлены и в плоских коротких костях. Изменения чаще имеют вид мелких очагов деструкции продолговато-овальной формы. В отдельных случаях участки деструкции больших размеров захватывают всю толщу кости (рис. 5). Возможно образование продольно разволокненной (рис. 6), широкопетлистой, беспорядочной структуры костного вещества или диффузного остеопороза. Из плоских и коротких костей сильнее поражаются позвонки: помимо остеопороза, в них могут обнаруживаться компрессионные переломы.

Изменения в органах грудной клетки при острых Л. встречаются чаще в виде опухоли средостения, гиперплазии внутригрудных лимфатических узлов, поражения легких, плевры. Специфические изменения в легких заключаются в инфильтрации легочной ткани. Характерно образование массивных затемнений, формирующихся из сливающихся очагов на фоне выраженной межальвеолярной или перибронхиальной лейкозной инфильтрации. Лейкозное поражение плевры сопровождается ее утолщением и образованием массивных плевритов. Изменения в желудке и двенадцатиперстной кишке могут быть в виде полипообразных выбуханий слизистой оболочки или ограниченных плоских дисковидных утолщений стенок желудка, крупных опухолевых образований и резко утолщенных приподнятых складок слизистой оболочки; перистальтика сохранена или ослаблена. Рентгенологические данные при необходимости подтверждаются эндоскопией и биопсией их пораженного отдела желудочно-кишечного тракта.

Дифференциальный диагноз проводят с инфекционным мононуклеозом, для которого характерно, как правило, острое начало с высокой температурой тела, интоксикацией, болезненностью увеличенных лимфатических узлов. Установить правильный диагноз помогает микроскопическое исследование тонких окрашенных мазков крови. Кроме того, при инфекционном мононуклеозе отсутствуют анемия и тромбоцитопения,

Острый Л. с панцитопенией без бластных клеток в крови следует дифференцировать с апластической анемией и так называемым остеопластическим раком — тотальном метастатическом поражении костного мозга. Диагноз уточняют результаты пункции костного мозга (обнаружение при остром Л. бластных клеток), а также трепанобиопсии.

Иногда возникает затруднение в дифференциальной диагностике острого Л. и иммунного лизиса, приводящего к анемии, тромбоцитопении и нейтропении, к панцитолизу. Иммунный панцитолиз сопровождается выраженным геморрагическим синдромом и вялотекущими осложнениями инфекционной природы, обусловленными нейтропенией. В крови могут появляться бласттрансформированные лимфоциты, которые ошибочно, особенно в толстом мазке, можно принять за бластные клетки. Однако в материалах пункции и трепанобиопсии при иммунном лизисе в отличие от острого Л. костный мозг полиморфен, в нем содержится немало мегакариоцитов и отсутствуют типичные бластные клетки, пробы на антитела к эритроцитам и тромбоцитам положительны.

Лечение. При подозрении на острый Л. больному делают стернальную пункцию и при подтверждении диагноза немедленно направляют в гематологический стационар, где он находится до достижения ремиссии. В дальнейшем поддерживающую терапию проводят амбулаторно. Госпитализируют больного в случае развития агранулоцитоза или глубокой тромбоцитопении. При невозможности достичь ремиссии в стационаре терапия сдерживания лейкозного процесса иногда может осуществляться амбулаторно.

Лечение проводят в основном цитостатическими средствами. Оно включает индукцию ремиссии и ее консолидацию (проводят в гематологическом стационаре) и терапию поддержания ремиссии (осуществляют амбулаторно). В группе больных острым лимфобластным Л. с благоприятным прогнозом (возраст больного от 2 до 8 лет, количество лейкоцитов ниже 25,0․109/л, отсутствие увеличения лимфатических узлов средостения, массивной инфильтрации органов, нейролейкемии) для индукции ремиссии используется 4—6-недельная программа: введение винкристина (онковина) в дозе 1,5 мг/м2 (не более 2 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й, 29-й, 36-й дни и преднизолона в дозе 40 мг/м2 ежедневно. Детям старше 8 лет и взрослым при остром лимфобластном и недифференцированном Л. одновременно с винкристином и преднизолоном назначают рубомицина гидрохлорид в дозе 45—60 мг/м2. Кроме того, детям старше 15 лет и взрослым можно рекомендовать L-аспарагиназу в дозе 5 000 —10 000 МЕ/м2. Для индукции ремиссии любого острого лимфобластного Л. можно использовать следующую схему: вначале 4-недельный курс терапии, включающий введение винкристина в дозе 1,5 мг/м2 и рубомицина гидрохлорида в дозе 25—45 мг/м2 еженедельно в один и тот же день, L-аспарагиназы в дозе 5000 МЕ/м2 (с 1-го по 14-й день) и преднизолона в дозе 60 мг/м2 ежедневно; затем 4-недельный курс: введение циклофосфана в дозе 600 мг/м2 (3 раза), цитарабина в дозе 75 мг/м2 на 2-й, 3-й, 4-й и 5-й день каждой недели, меркаптопурина в дозе 60 мг/м2 ежедневно. Для консолидации ремиссии взрослым больным назначают препараты в разных сочетаниях, например циклофосфан, винкристин, цитарабин и преднизолон (СОАР), меркаптопурин, винкристин, метотрексат и преднизолон (POMP); циклофосфан, адриамицин, винкристин и преднизолон (CHOP). Можно использовать также метотрексат (1000 мг/м2 в сутки, 1 раз в неделю, 3 введения) или тенипозид (60 мг/м2) в сочетании с цитарабином (75 мг/м2), которые вводят ежедневно в течение 5 дней. После достижения ремиссии рекомендуется терапия поддержания ремиссии: введение меркаптопурина (60 мг/м2 ежедневно), метотрексата (20 мг/м2 на 6-й день недели), циклофосфана (200 мг/м2 на 7-й день недели). Детям в возрасте до 2 лет и от 10 до 15 лет непрерывную терапию поддержания сочетают каждые 11/2—2 мес. с терапией усиления (винкристин, преднизолон и рубомицина гидрохлорид). У взрослых больных терапия поддержания включает прием меркаптопурина, метотрексата и циклофосфана. Каждые 11/2—2 мес, эти препараты заменяют одним из приведенных выше курсов (CHOP, СОАР, POMP).

При остальных формах Л. (острых нелимфобластных Л.) для индукции ремиссии используют цитарабин, рубомицина гидрохлорид и другие противоопухолевые антибиотики антра-циклинового ряда. При этом основная схема (схема 7 + 3) включает введение цитарабина в дозе 100 мг/м2 в сутки (непрерывное введение) или 100 мг/м2 в инъекции каждые 12 ч в течение 7 дней и рубомицина гидрохлорида в дозе 45—60 мг/м2 (для больных в возрасте старше 60 лет доза составляет 30 мг/м2) в течение 3 дней. Высокой эффективностью обладает лечение по схеме ТАД-9: цитарабин (первые два дня его вводят капельно, следующие 7 дней — 2 раза внутривенно), тиогуанин (введение в дозе 100 мг/м2 каждые 12 ч на 3-й, 4-й, 5-й, 6-й, 7-й, 8-й и 9-й день), рубомицина гидрохлорид (вводят на 3-й, 4-й и 5-й день). При остром промиелоцитарном Л. для индукции ремиссии эффективно лечение одним рубомицина гидрохлоридом в дозе 45—60 мг/м2 в течение 5 дней. В ряде случаев (например, при невозможности проведения интенсивной полихимиотерапии, резистентности, а также при рецидиве Л.) применяют цитарабин в дозе 12 мг/м2 каждые 12 ч в течение 21—28 дней. Используют и новые препараты — амсакрин, вепезид (наиболее эффективен при миеломонобластном и монобластном Л.), митоксантрон и др. Для консолидации ремиссии при острых нелимфобластных Л. рекомендуется, как правило, 1—3 курса терапии, при которой была достигнута ремиссия. С целью консолидации ремиссии назначают цитарабин в больших дозах (1—3 г/м2 каждые 12 ч, 8—12 введений); его можно сочетать с рубомицина гидрохлоридом, амсидилом, митоксан троном, L-аспарагиназой. Терапию поддержания ремиссии (в случае индукции ремиссии по схеме 7 + 3) можно провести по схеме 5 + 2 или назначить цитарабин в дозе 100 мг/м2 подкожно каждые 12 ч в течение 5 дней ежемесячно в сочетании поочередно с тиогуанином (или меркаптопурином), циклофосфаном, рубомицина гидрохлоридом, кармустином, винкристином и преднизолоном.

Используют также лучевую терапию. Тотальное облучение может предшествовать трансплантации костного мозга (Трансплантация костного мозга).

При нейролейкемии в связи с непроницаемостью гематоэнцефалического барьера для большинства цитостатиков их вводят эндолюмбально. Наиболее эффективно сочетание метотрексата с цитозаром. В период ремиссии проводят специальный профилактический курс, включающий лучевую терапию (облучение головы) и 5-кратное введение метотрексата эндолюмбально. При наличии лейкозных инфильтратов в веществе головного мозга эндолюмбальное введение цитостатиков и лучевая терапия могут оказаться малоэффективными. Рецидив на фоне непрерывной терапии свидетельствует о новом этапе опухолевой прогрессии и требует смены схемы лечения.

Активное применение цитостатических средств в ряде случаев приводит к резкому угнетению нормального кроветворения (миелодепрессии), развитию тяжелых осложнений инфекционной природы и прогрессированию лейкозного процесса. С целью профилактики осложнений инфекционной природы больного острым Л. с глубокой нейтропенией (количество лейкоцитов меньше 1,0․109/л) помещают в стерильную (асептическую) палату. При развитии некротической энтеропатии рекомендуется полный голод (разрешается прием только кипяченой воды). Возможно назначение неадсорбируемых антибиотиков (например, мономицина, полимиксина В сульфата). В период миелодепрессии необходима адекватная заместительная терапия клеточными компонентами крови. Для купирования кровоточивости используют переливание тромбоцитной массы, свежезамороженной плазмы, а также вводят трасилол (контрикал) и другие гемостатические средства. Для устранения анемии переливают эритроцитную массу (см. Препараты крови). При Агранулоцитозе решающая роль в предупреждении инфекционных осложнений принадлежит антибиотикам.

Прогноз. Современная терапия острых Л. позволяет у 20—80% больных (в зависимости от возраста больных, формы Л. и других прогностических факторов) достигать полных не прерываемых в течение 5 лет ремиссий, которые расценивают практически как выздоровление.

Хронические лейкозы

Хронический миелолейкоз характеризуется поражением гранулоцитарного, моноцитарного, тромбоцитарного и эритроцитарного ростков костного мозга. Родоначальница опухоли — клетка-предшественница миелопоэза. Процесс распространяется на печень, селезенку; в терминальной стадии может поражаться любая ткань.

В начале развернутой стадии у больного может быть небольшая слабость, утомляемость, повышенное потоотделение. Селезенка имеет нормальные размеры или незначительно увеличена. Состав крови практически не изменен, хотя возможен незначительный нейтрофильный лейкоцитоз. В пунктате костного мозга увеличено количество миелокариоцитов, в материале, полученном при трепанобиопсии, наблюдается почти полное вытеснение жировой ткани миелоидной тканью. Без лечения у больного в развернутой стадии постепенно нарастает утомляемость, отмечаются повышенная потливость, иногда субфебрилитет, прогрессирующе увеличивается селезенка, реже печень.

В анализе крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз (10,0—50,0—100,0․109/л и выше), сдвиг лейкоцитарной формулы влево (до миелоцитов, единичных промиелоцитов). Изредка встречается увеличение количества эозинофилов, базофилов и тромбоцитов. Число эритроцитов и содержание гемоглобина, как правило, нормальны. Хотя при этом заболевании гранулоциты дозревают до сегментоядерных форм, поломка хромосомного аппарата (укорочение хромосомы в 22-й паре с транслокацией чаще на 9-ю пару) приводит к снижению фагоцитарной способности лейкоцитов, изменению в них соотношения ферментов.

В терминальной стадии хронический миелолейкоз приобретает черты злокачественности; отмечаются высокая температура тела, боли в костях, резкая слабость, увеличение и уплотнение лимфатических узлов, выраженная анемия, как правило, быстрое увеличение селезенки, реже печени, на коже и слизистых оболочках имеется петехиальная сыпь, наблюдаются носовые, десневые, а также желудочно-кишечные кровотечения, связанные со снижением количества тромбоцитов, могут быть повторные осложнения инфекционной природы; прогрессирует истощение. Возможны некротические процессы (нома, пролежни, трофические язвы, некротические ангина и эзофагит, некрозы кишечника), обусловленные снижением количества нейтрофилов в крови. Важнейшим признаком терминальной стадии является бластный криз — резкое увеличение процента бластных клеток (вначале нередко мислобластов, затем недифференцируемых бластных клеток) в костном мозге и крови.

Резкий перелом в течении заболевания в момент перехода к терминальной стадии обусловлен неустойчивостью хромосомного аппарата лейкозных клеток, появлением клеток более злокачественных клонов. В терминальной стадии у 80% больных с помощью кариологического анализа определяют анэуплоидные клоны. Результаты кариологического анализа, как и клинические особенности терминальной стадии, демонстрируют переход опухоли из моноклоновой доброкачественной (в развернутой стадии) в поликлоновую — злокачественную.

Патологическая анатомия. Типичная патологоанатомическая картина хронического миелолейкоза наблюдается в развернутой и терминальной стадиях. Костный мозг плоских и трубчатых костей очень сочный, серо-розового или серого цвета (так называемый гноевидный, или пиоидный, костный мозг). Имеется порозность костной ткани. Характерно увеличение селезенки, печени. В большинстве наблюдений масса селезенки в пределах 400—3000 г, изредка достигает 5000—6000 г. Ткань селезенки на разрезе однородная, сочная, серо-розового цвета, пульпа дает необильный соскоб, часто имеются ишемические и геморрагические инфаркты различной давности, склеропигментные узелки. Масса печени обычно не превышает 3000 г, изредка достигает 5000—6000 г. На разрезе ткань со смазанным рисунком, желтоватого цвета, часто с множественными серыми полосками. Лимфатические узлы обычно увеличены незначительно, между собой не спаяны, эластической консистенции, серо-розового цвета, иногда с мелкоточечными кровоизлияниями.

При микроскопическом исследовании в костном мозге преобладают незрелые и зрелые клетки гранулоцитарного ряда (рис. 7), соотношение которых может варьировать. По данным трепанобиопсии, в начальной стадии заболевания еще в достаточном количестве сохраняются элементы эритропоэтического и мегакариоцитарного рядов. По мере прогрессирования процесса их число снижается, исчезают жировые клетки. Характерны глубокие изменения в строме в виде сочетания процессов деструкции с увеличением количества фибробластов, аргирофильных и иногда коллагеновых волокон. В селезенке и лимфатических узлах в развернутой стадии болезни обнаруживается диффузная инфильтрация миелоидными элементами, атрофия лимфатической ткани.

Для хронического миелолейкоза характерна локализация лейкозных инфильтратов в печени по ходу синусоидных капилляров (рис. 8), в легких — в области межальвеолярных перегородок. При бластном кризе хронического миелолейкоза лейкозные инфильтраты имеют распространенный характер, состоят преимущественно из бластных клеток.

Диагноз хронического миелолейкоза устанавливают на основании данных исследования крови, с учетом клинической картины, результатов стернальной пункции и трепанобиопсии, а также выявления филадельфийской хромосомы в клетках крови.

Лечение проводят амбулаторно с помощью цитостатических препаратов под контролем регулярных анализов крови с обязательным подсчетом тромбоцитов. Критериями эффективности этого лечения являются снижение числа лейкоцитов и уменьшение размеров селезенки. В развернутой стадии назначают миелосан внутрь по 2—4—6 мг в день или гидреа (гидроксимочевину) в дозах от 500 до 2 000 мг в зависимости от количества лейкоцитов в крови. При их неэффективности или непереносимости используют миелобромол, который особенно показан при выраженной спленомегалии. В этом случае также возможно облучение селезенки. Может быть применен гексафосфамид. Иногда при исходно значительной спленомегалии применяют интенсивную полихимиотерапию, затем переходят на монотерапию. Получены хорошие результаты при лечении больных хроническим миелолейкозом препаратами интерферона.

При переходе хронического миелолейкоза в терминальную стадию используют комбинации цитостатиков, применяемые обычно для лечения острых Л. В ряде случаев в начале терминальной стадии эффективен миелобромол. По показаниям проводят лечение инфекционных осложнений и геморрагического синдрома. При резком увеличении какой-либо группы лимфатических узлов, селезенки или усилении локальных болей в костях показана телегамматерапия.

Прогноз определяется стадией хронического миелолейкоза. При правильном лечении развернутая стадия может продолжаться в среднем около 4 лет, нередко 5—10 лет. Состояние больных вполне удовлетворительное; они сохраняют полностью или частично трудоспособность, ведут обычный образ жизни. Длительность жизни больных в терминальной стадии даже при комбинированной полихимиотералии обычно не превышает 6—12 мес.

Хронический лимфолейкоз (хронический лимфаденоз, хроническая лимфоидная лейкемия) — поражение иммунокомпетентной ткани, основу которой составляют морфологически зрелые лимфоциты, в основном В-лимфоциты (80—98%); известны формы болезни с Т-лимфоцитарной пролиферацией. Проявляется чаще в пожилом возрасте.

По течению различают развернутую (доброкачественную) стадию и терминальную (злокачественную), при которой процесс трансформируется в острый Л. или лимфосаркому; вторая стадия может отсутствовать.

Начало болезни нередко определить почти невозможно: среди полного здоровья и при отсутствии каких бы то ни было неприятных субъективных ощущений в крови у больного обнаруживается небольшой, но постепенно нарастающий лимфоцитоз. На ранних этапах число лейкоцитов может быть нормальным. затем по мере увеличения количества лимфоцитов растет и лейкоцитоз. При возрастании числа лейкоцитов в несколько раз обычно появляются и субъективные признаки — умеренная слабость, повышенная потливость, утомляемость. Увеличение размеров лимфатических узлов (как правило, на шее) является характерным признаком болезни, который иногда выявляется в самом начале Л., в других случаях присоединяется позже. Частый симптом — увеличение размеров селезенки. Реже отмечается увеличение печени.

В крови наряду с ростом числа лимфоцитов, присутствием единичных пролимфоцитов и иногда лимфобластов довольно часто можно обнаружить характерные для хронического лимфолейкоза так называемой тени Гумпрехта — разрушенные при приготовлении мазка ядра лимфоцитов, в которых среди глыбок хроматина можно заметить нуклеолы. Абсолютное содержание в крови нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов в течение многих лет в развернутой стадии болезни может оставаться нормальным.

При гистологическом исследовании костного мозга выявляется диффузное (рис. 9) или очаговое разрастание лимфоцитов. В пунктате костного мозга обнаруживается высокий процент лимфоцитов. Однако этот признак может быть достоверным свидетельством опухолевой пролиферации в костном мозге лишь при невысоком проценте лимфоцитов в крови, в противном случае для подтверждения диагноза Л. предпочтительнее пользоваться не результатами пункции костного мозга, а данными трепанобиопсии или совмещать оба метода исследования.

В развернутой стадии болезни выявляются иммунные цитолитические процессы и разнообразные инфекционные осложнения. Иммунный цитолиз затрагивает все ростки